764例住院患者單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉使用情況調查與分析

蘇云霞 李曉雪 吳英英 王月紅 徐曉霞 王 翔

1 中國人民解放軍陸軍第72集團軍醫院藥劑科，313000 浙江 湖州；2 皖南醫學院藥學系，241000 安徽 蕪湖；3 中國人民解放軍陸軍第72集團軍醫院信息科，313000 浙江 湖州

在豬腦中提取得到的單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉(monosialotetrahexosylganglioside sodium，GM1)，作為神經細胞功能物質，能參與多種細胞代謝，對神經發生、生長、分化有著重要作用[1]，主要用于治療血管性或外傷性中樞神經系統損傷及帕金森氏病。其在臨床中應用廣泛，用藥金額大，臨床不合理使用現象明顯。國衛辦醫函〔2018〕1112號文件[2]強調要做好輔助用藥臨床應用管理工作。國衛辦醫函〔2019〕558號文件[3]將神經節苷脂排在需要重點監控藥物的第1位。國內有少數幾篇對GM1在臨床使用合理性進行評價的文獻[4-7]，但因評價標準不一，所以得出的結果出入較大。本文對某院2018年1至12月GM1的使用情況進行回顧性調查，以藥品說明書及GM1適應證對應的最新指南及專家共識為依據，梳理其臨床應用情況，發現其在臨床應用中存在諸多問題，希望為輔助用藥臨床監管提供一定借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象

利用醫院HIS系統，查詢并篩選出某院2018年1月至12月住院患者中使用GM1的全部病例資料共764份。

1.2 研究方法

回顧性調查764份患者的病例資料，包括患者的基本資料：住院號、性別、年齡、住院天數、就診科室、報銷類別、GM1用藥金額、藥品總費用、住院總費用以及應用GM1的臨床適應證、用法用量、療程、聯合用藥、不良反應等用藥情況，總結GM1臨床應用情況，對其合理性進行分析，發現存在的問題。

1.3 研究指標

采用藥品限定日劑量(DDD)分析法評價GM1在臨床的總體應用情況。該藥在多個歐美國家早已撤市，在WHO中只有ATC分類，沒有DDD值推薦。參照藥品說明書確定GM1的DDD值為40 mg，計算用藥頻度(DDDs)、藥物利用指數(DUI)及平均限定日費用(DDDc)，DDDs=藥品銷售總量/該藥的DDD值；DUI=DDDs/實際用藥天數；DDDc=藥品總費用/DDDs。DUI≤1.0表明用藥劑量合理，DUI>1.0表明用藥不合理，有濫用傾向。DDDc為日均費用，值越大表明費用越高，患者經濟負擔越重。

查閱使用GM1患者的電子病歷，記錄電子病歷中記載的GM1導致的藥品不良反應/藥品不良事件(adverse drug reaction/adverse drug events，ADR/ADE)。并且調取該院2018年1至12月藥品ADR監測報告，匯總其中關于GM1的ADR。

1.4 統計學方法

用Excel對各項數據進行分類統計，其中定性資料以例數和構成比表示。

2 結果

2.1 一般資料

在764例患者中，男性589例，女性175例，男女之比3.3∶1。年齡范圍9～92歲，其中0～18歲15例，19～29歲92例，30～39歲92例，40～49歲163例，50～59歲175例，60～69歲157例，70～79歲50例，80～89歲19例，≥90歲者1例。其中，兒童患者5名，19～59歲占68.32%。

2.2 GM1臨床應用情況

2018年GM1在臨床應用總體情況，神經節苷脂的DUI值為1.71，DDDc值為169.41元/d。見表1。就診科室以神經外科、重癥醫學科和康復科應用最多。用藥科室分布及主要疾病診斷見表2。

表1 GM1在臨床應用總體情況

表2 用藥科室分布及疾病診斷

付費方式中自費616例(占80.6%)，醫療保險90例(占11.7%)，其他58例(占7.5%)。

GM1用藥金額在145～51 521元之間，平均治療費用為5 261元。GM1占總藥品費用的比例在0.18%～94.82%之間，平均12.82%。GM1占住院總費用的比例在0.05%～61.49%之間，平均4.92%。

2.3 GM1適應證和用法用量

764例患者GM1用藥適應證見表3。因有些患者涉及到劑量調整，所以統計時只統計該患者的最大使用劑量。764例患者中GM1使用劑量分布見表4。其中，兒童患者5例，年齡范圍9～17歲，均因腦部外傷入院，使用劑量在20～80 mg之間。病變急性期患者計604例(占比79.1%)，其中，使用100 mg劑量者只有17例。非急性病變期患者160例(占比20.9%)，給予20～40 mg者僅25例。遵循急性期給予100 mg及后續維持期給予20～40 mg者42例，僅占全部患者的5.5%。

表3 764例患者GM1用藥適應證分布

表4 764例患者GM1用藥劑量分布

2.4 療程

764例患者GM1療程分布見表5。療程小于22天者占比81.0%(619/764)。

表5 764例患者GM1療程分布

2.5 聯合用藥

臨床實踐中，醫生使用GM1時多聯合其他不同類別的神經保護劑起協同作用。調查發現，764例患者中聯合使用多種神經保護藥物者有491例，占64.3%。其中二聯用藥最為常見，占55.2%，三聯及以上用藥占45.8%。GM1聯合其他神經保護劑用藥前三藥品組合情況見表6。GM1聯合2個及以上藥理作用相同神經保護劑者共計53例，占總數的6.9%。

表6 GM1聯合其他神經保護劑用藥前三藥品組合情況

2.6 不良反應

764例患者中發生GM1導致的不良反應共計9例，無兒童患者，不良反應發生率為1.18%。涉及吉蘭巴雷綜合征4例，藥疹3例，惡心、嘔吐1例，出汗、寒戰、抽搐、血壓升高1例，頭暈、胸悶1例(有的涉及多個系統反應)。

3 討論

3.1 臨床應用總體情況

統計計算得到2018年GM1在該院臨床應用總體情況，DUI值為1.71，大于1.0，為用藥不合理，有濫用傾向，也遠高于陳沈玨等[6]的報道。邱希穎等[8]在某院2014—2016年神經營養類輔助用藥的應用分析中報道GM1的DDDc值在157.94～181.70之間。該院DDDc值為169.41，介于之間，患者的日均費用較高，經濟負擔較重。

使用GM1的醫療保險患者只占全部患者的11.7%，80.6%的患者為自費患者。由統計結果可知,由于神經節苷脂不納入醫保，所以在一定程度上抑制了其臨床應用。GM1的平均治療費用為5 261元，GM1占總藥品費用之比為12.82%，占住院總費用之比為4.92%，可見患者在這一藥品上總體花費的費用較高，承受的經濟負擔較大。

用藥科室主要集中于神經外科、重癥醫學科和康復醫學科。超說明書適應證如創傷性失血性休克、耳聾、骨折、神經損傷等在重癥醫學科、康復醫學科及耳鼻喉科占比較高，說明上述科室用藥指證把握不嚴，用藥亟需規范。

3.2 適應證

按照神經節苷脂的說明書，其適應證為用于治療血管性或外傷性中樞神經系統損傷、帕金森氏病。一般，顱腦損傷、脊髓損傷、腦出血、缺血性腦卒中及帕金森氏病符合說明書適應證，其余為超說明書適應證用藥。

對于顱腦損傷，中國腦損傷神經功能損害與修復專家共識[9]指出創傷可引起神經組織機械性損傷或缺血缺氧，神經保護的目的是干預創傷灶周圍組織或缺血“半暗帶”發生“瀑布式”級聯損害反應，注重“早期”與“保護”，所以應在 3～6 h 的神經保護時間窗內使用，目的是防止神經細胞發展為不可逆性損害。共識認為神經節苷脂類具有保護細胞生物膜，阻斷“損傷循環”的作用。但美國第四版重型顱腦損傷救治指南[10]并未提及神經保護劑。

對于脊髓損傷，急性脊柱脊髓損傷圍術期管理臨床指南[11]認為神經節苷脂可作為常規治療方案；雖然脊柱脊髓損傷目前尚無有效的治療方法，但藥物干預在一定程度上可減輕傷后的次級炎癥反應，促進神經功能恢復。目前臨床應用較多的藥物主要有甲強龍、神經節苷脂。值得指出的是該指南雖然推薦了GM1，但GM1的有效性文獻來自1991年的新英格蘭醫學雜志[12]，例數較少，僅有34例。該文獻指出GM1被認為是治療脊髓損傷的有效和安全的方法之前，還必須進行更大規模的研究。而其他相關指南[13-14]卻覺得GM1不應作為常規的治療方案。以上國內指南對GM1治療脊髓損傷的意見是完全相左的。英國國家衛生與臨床優化研究所在脊髓損傷指南中[15]指出神經保護藥物干預最近引起了人們的興趣，因為在動物實驗中有報道。然而，在人類身上的證據基礎還不太確定。它建議在急性創傷性脊髓損傷的急性期，不要使用甲強龍、尼莫地平、納洛酮以提供神經保護和預防繼發性惡化，指南未提及GM1。

對于腦出血，中國腦出血診治指南(2014)[16]認為神經保護劑的療效與安全性尚需開展更多高質量臨床試驗以進一步證實，未提及GM1。自發性腦出血診斷治療中國多學科專家共識[17]認為神經保護劑可能對疾病恢復有用，但循證醫學證據仍不足。中國其他相關指南[18]及國外指南[19]均未提及神經保護劑。

對于急性缺血性腦卒中，中國2018診治指南[20]同樣認為尚需開展更多高質量臨床試驗進一步證實神經保護劑的療效與安全性，不涉及GM1。國外急性缺血性卒中患者早期管理指南[21]認為可能有效的神經保護劑在臨床上均未被證實具有改善缺血性卒中結局的療效，基于此不推薦用于治療急性缺血性卒中患者。在急性缺血性腦卒中治療領域，中外指南基本一致。

關于帕金森氏病，中外指南[22-23]均未提及神經保護及GM1。

由我們調查結果可知，使用GM1的患者中有72.25%為符合說明書適應證用藥，超說明書適應證用藥占27.75%，主要為耳聾、腰椎間盤突出、神經源性膀胱、周圍神經損傷、缺血缺氧性腦病等。在國內突發性聾診斷和治療指南(2015)[24]中，提到突發性聾可能會出現聽神經繼續性損傷，急性期及急性期后可給予營養神經藥物和抗氧化劑，但未提及GM1。在2019年美國突發性聾臨床實踐指南(更新版)[25]中，由于沒有足夠的文獻證據提出建議，對營養神經類未予置評，營養神經類藥物根本未提及GM1。國內也有相關文獻認為GM1單藥或聯合其他神經保護劑可治療新生兒缺血缺氧性腦病[26-27]，但文獻等級不高，基本為療效觀察，該院主要用于成人腦外傷導致的缺血缺氧性腦病，未見相關文獻報道。本文認為超適應證用法相關用藥依據不足，為不合理用藥。

3.3 用法用量

該院2018年1至12月GM1使用劑量中60 mg及80 mg者共計73.4%，占絕大部分。此劑量既非病變急性期劑量100 mg，又非后續維持劑量20～40 mg。實際上，病變急性期患者占全部患者人數的79.06%，而GM1使用急性期劑量者只占2.8%，兩數值差異懸殊，臨床絕大多數沒有遵循說明書使用。如完全按照說明書用法用量使用，則實際用法用量合理的僅有42例，用法用量不合理率高達94.5%。GM1半衰期長，達穩態血藥濃度需要數天，其特殊的藥動學特點要求其給予負荷劑量[6]，但現實情況是GM1絕大部分為中低劑量使用。分析原因一個可能是臨床醫生對其藥動學特點并不清楚，導致藥物不規范使用。另一個可能的因素是該藥價格較貴，醫保不能報銷，減少劑量可以降低費用以便患者經濟上能夠承受。關鍵問題是調低劑量無可避免地會造成該藥在療效收益上的降低，臨床這種做法是否可行有待商榷。

3.4 療程

根據GM1說明書，血管性或外傷性中樞神經系統療程為8～9周，帕金森氏病18周。GM1療程在8周及以上者，或者雖然住院時間短但GM1使用天數與住院時間幾近相同者，我們判定為療程合理。由于該院規定GM1注射液不能帶出院外使用，所以不存在院外繼續使用該藥的可能性。住院期間的療程基本可代表該患者使用GM1的總療程。764例患者中有133例(包括2例使用療程達8～9周的病例)GM1使用療程與住院時間一致。8周以上者49例，所以764名患者中只有180例使用療程合理，療程不合理率達76.4%，即絕大多數患者用藥療程不足。藥物對疾病的治療效果不僅需要保證合適的劑量，還需要一定的療程維持較高的藥物治療濃度。如果不能保證按療程使用，其對疾病的治療效果是否如正常所說可能就要存疑。

3.5 聯合用藥

臨床上大多認為，腦創傷灶周圍組織或缺血半暗帶瀑布級聯反應會形成龐大而復雜的損傷網絡，單一靶點的神經保護治療很難顯效，大多需要多靶點治療，所以實際應用時傾向于多藥聯合。我們此次研究也證實了神經保護劑聯合應用在臨床中廣泛存在，764例患者中聯合用藥占比達64.3%。但聯合用藥僅在動物實驗中發現有效，目前仍沒有足夠的證據證明聯合方案治療的有效性和安全性[28]。如此廣泛的聯合用藥以及多藥聯用更是增加了人們對藥物不良反應多發的擔心。法舒地爾、尼莫地平、桂哌齊特等均屬于鈣離子拮抗劑，此次調查發現其在臨床重復使用53例，占6.9%，為明顯的聯合用藥不合理。

3.6 安全性

GM1不良反應涉及皮膚及其附件、消化系統、神經系統、全身反應等。其中，吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)是GM1注射液所致藥物不良反應中較為嚴重的一種，其多以肌力及肌張力下降起病，以四肢無力為主要表現，且大多合并顱神經受累、意識障礙、自主神經功能障礙、感覺及呼吸功能異常，所致肢體癱瘓程度較重，臨床結局較差[29]。外源性GM1致GBS的發生率有多少，未見相關文獻報道，GBS是一罕見病，發生率極低，外源性GM1致GBS的發生率更無從統計。但自1975年 GM1問世以來，國內外學者陸續報道其所致的GBS病例[30]。考慮到其風險，世界上大多數國家將GM1撤出了治療市場[31]。我們此次調查發現其不良反應的發生與藥物的規格、廠家、溶媒無關，使用GM1的劑量、療程與GM1致GBS患者的不良反應嚴重程度也無明確相關性。目前外源性GM1相關性GBS的發病機制尚不明確，但現有研究表明外源性GM1相關性GBS患者血清中可檢測到抗神經節苷脂抗體，所以外源性GM1可能也是通過免疫機制引起GBS的假設得到支持[32-33]。該院2018年全年發現有4例疑似GM1致GBS病例，占當年所有使用GM1患者的比例高達0.5%。回顧性研究發現，764例患者中發生GM1導致的不良反應共計9例，不良反應發生率為1.2%。但學者黃雪梅等[34]采用非干預性研究發現GM1的不良反應發生率為4.5%。本研究結果顯示GM1在短時間內出現多例嚴重不良反應尤其是GBS，提示醫護人員在GM1的臨床應用中一定要警惕其副作用。

顱腦損傷、脊髓損傷、腦出血、缺血性腦卒中及帕金森氏病為GM1說明書中載明的適應證。國外指南很少提及神經保護劑，國內指南或專家共識要么未提及，要么指出仍需進一步證實其療效及安全性。國內還有一些專家共識意見相悖。總之，GM1在其適應證相關的治療指南或專家共識中循證醫學證據不足，不作為常規推薦使用。