膿毒癥急性腎損傷連續(xù)性腎臟替代治療中尿量變化對預后的影響

張族勤

福建醫(yī)科大學附屬三明第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，福建三明 365000

膿毒癥是嚴重感染引起的宿主反應失調所導致的致命性器官功能障礙[1]。研究顯示膿毒癥患者合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發(fā)生率高，其死亡率明顯高于單純膿毒癥患者[2]。連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是膿毒癥伴AKI患者最常見的有效治療方法，CRRT可以清除中、大分子及炎癥介質，控制高分解代謝，維持水電解質和酸堿平衡，為營養(yǎng)支持創(chuàng)造條件，有利于腎臟代謝的調節(jié)及腎臟功能的恢復，去除炎性細胞因子，調節(jié)腎臟代謝，恢復腎臟功能，保護膿毒癥相關AKI患者的腎臟、改善能量平衡，同時使用的抗凝劑也可調節(jié)炎癥，可明顯增加尿量，促進腎臟功能恢復，提高生存率[3]。然而，有關AKI患者實施CRRT治療尿量變化對預后的影響，大多數(shù)研究集中在開始CRRT前或CRRT后，而CRRT過程中尿量情況對病死率及腎功能改善情況鮮見相關報道。本研究嘗試對此進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學附屬三明第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過，選擇2018年1月至2019年12月我院福建醫(yī)科大學附屬三明第一醫(yī)院ICU收治的膿毒癥伴少尿型AKI 2期患者79例，男45例，女34例，平均年齡（53.3±11.0）歲。所有患者符合膿毒癥診斷標準[1]：采用全身性感染相關器官功能衰竭評分（SOFA評分）[45]，評分升高超過基線值2分或以上，同時存在感染。依據(jù)改善全球腎臟疾病預后（KDIGO）AKI指南，AKI診斷標準[5]：①48 h內血肌酐（serum creatinine，Scr）升高超過26.5 umol/L（0.3 mg/dl）；②Scr升高超過基線1.5倍（確認或推測7 d內發(fā)生）；③尿量＜0.5 ml/（kg·h），且持續(xù)6 h以上。AKI 2期標準：血肌酐值增至基礎值的2.0～2.9倍或尿量少于0.5 ml/（kg·h）≥12 h。少尿型AKI標準：進行性氮質血癥期內每日尿量少于400 ml。少尿期標準：每日尿量少于800 ml。納入標準：所有患者均依據(jù)Sepsis 3.0及KDIGO指南診斷為膿毒癥伴少尿型AKI，ICU住院時間≥7 d，年齡18～90歲，病歷資料完善，患者及家屬積極配合治療及愿意接受隨訪。臨床資料完整者，簽署知情同意書，愿意配合治療及隨訪者。排除標準：診斷不明確者；既往腎功能喪失或終末期腎病者；近期內接受過腎臟替代治療（RRT）包括腹膜透析治療者；非疾病原因終止CRRT治療者，腦死亡者。既往有慢性腎功能衰竭病史者，入ICU前曾接受腎臟替代治療（RRT）治療者，因經(jīng)濟或其他非疾病原因被迫終止CRRT治療者，腦死亡者。所有患者治療過程中精確記錄每日尿量，根據(jù)少尿期標準，即每日尿量少于800 ml，將79例患者中少尿期持續(xù)時間≤7 d的患者分為Ⅰ組（n=39），少尿期持續(xù)時間＞7 d的患者分為Ⅱ組（n=40），Ⅰ組男22例，女17例，平均年齡（54.327±10.51）歲，Ⅱ組男23例，女17例，平均年齡（53.21±11.53）歲。兩組患者年齡、性別、感染部位分布、APACHE II評分和SOFA評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者入院后接受常規(guī)治療和CRRT治療。常規(guī)治療：參照《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[6]進行，即早期復蘇、抗微生物治療、感染源的控制、液體治療、血管活性藥物的使用、糖皮質激素的應用、血制品、機械通氣、其他治療。參考膿毒癥和膿毒癥休克的管理指南（SSC）進行。CRRT治療：①在床旁超聲引導下穿刺右或左股靜脈，于右或左股靜脈處留置雙腔CRRT導管（GamCath 13 F×250 mm）。②CRRT治療采用由百特金寶GAMBRO公司提供的Prismaflex機。③透析液和置換液配方：生理鹽水（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準字H35020289，規(guī)格：500 ml）生理鹽水3000 ml+50%葡萄糖15 ml（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20058338，規(guī)格：20 ml∶10 g）+無菌注射用水750 ml（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準字 H35021141，規(guī)格：500 ml）+5% 碳酸氫鈉200 ml（回音必集團江西東亞制藥有限公司，國藥準字H36020283，規(guī)格：250 ml∶ 12.5 g）+10%氯化鉀10.5 ml（天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20084467，規(guī)格：10 ml∶1g）+25%硫酸鎂3.0 ml[開封制藥（集團）有限公司，國藥準字H41022332，規(guī)格：10 ml∶ 2.5 g]，加入 3 L袋；10% 葡萄糖酸鈣（河北天成藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H13021759，規(guī)格：10 ml∶1 g）持續(xù)中心靜脈泵注。④抗凝方法：對高出血風險患者，采用ST膜濾器，對無出血風險患者，使用普通肝素（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20033326，規(guī)格：2 ml∶12 500單位）全身抗凝，普通肝素負荷劑量為25～30 IU/kg靜注，維持劑量 5～ 10 IU/（kg·h），每 4～ 6小時監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（APTT）或激活凝血時間（ACT），根據(jù)APTT或ACT值調整普通肝素維持劑量，維持APTT值在45～55 s或ACT值在200～250 s。⑤CRRT采用連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過（CVVHDF），血流量 150 ml/min，35 ml/（kg·h）治療劑量。⑥治療期間根據(jù)患者具體情況對電解質、超濾量進行調整。

所有患者隨訪至死亡或出院后90 d。

1.3 觀察指標

①觀察兩組患者出院或放棄治療時腎功能恢復情況：完全恢復表示出院之時血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血 肌 酐（serum creatinine，Scr）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（serum cysteinase inhibitorC，Cys C）、尿量均恢復到其基礎水平，無明顯水、電解質及酸堿平衡紊亂，臨床相關癥狀體征消失；部分恢復表示出院之時血BUN、血Scr、血Cys C指標部分好轉，尿量明顯增多，但未恢復到其基礎水平，有輕度水、電解質及酸堿平衡紊亂，臨床相關癥狀體征好轉，無需替代治療；未恢復表示出院或放棄治療時血BUN、血Scr、血Cys C等指標均未恢復，仍少尿或無尿狀態(tài)，仍需腎臟替代治療?；謴吐?（完全恢復+部分恢復）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者30 d、60 d、90 d死亡率。③對少尿期持續(xù)時間≤7 d與少尿期持續(xù)時間＞7 d之間進行生存分析。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件包進行統(tǒng)計學處理。計量資料以（）表示，采用t檢驗進行數(shù)據(jù)間比較；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，兩兩比較采用nferroni校正法；生存時間應用Kaplan-Meier生存函數(shù)分析，并用Log-rank檢驗進行比較分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腎功能恢復比較

Ⅰ組的恢復率高于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表 2。

表2 兩組患者腎功能恢復比較[n（%）]

2.2 兩組患者死亡率比較

Ⅰ組的死亡率低于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表 3。

表3 兩組患者死亡率比較[n（%）]

2.3 兩組患者的生存分析

兩組患者生存曲線，Log-rank檢驗分析顯示兩組生存率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=13.556，P=0.000），見圖1。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線（d）

3 討論

膿毒癥是嚴重感染引起的宿主反應失調所導致的致命性器官功能障礙[1]。研究顯示在膿毒癥患者中合并AKI發(fā)生率在48%左右，其死亡率明顯高于單純膿毒癥患者[2]。CRRT能清除中、大分子及炎癥介質，控制高分解代謝，維持水電解質和酸堿平衡，為營養(yǎng)支持創(chuàng)造條件，有利于腎臟代謝的調節(jié)及腎臟功能的恢復，保護膿毒癥相關AKI患者的腎臟，改善能量平衡，CRRT可以去除炎性細胞因子，調節(jié)腎臟代謝，恢復腎臟功能，保護膿毒癥相關AKI患者的腎臟、改善能量平衡，同時使用的抗凝劑也可調節(jié)炎癥[3]。大量研究均顯示[7-9]，CRRT治療可促進膿毒癥致AKI患者病情恢復，增加尿量，改善腎功能，降低死亡率。因此，CRRT是目前臨床常應用于救治膿毒癥合并AKI的有效方式，特別是少尿型AKI。

不管是AKI的診斷，還是AKI的預后判斷，尿量都是不可缺少的指標，且臨床工作中計尿量簡單、容易。因此尿量是危重癥患者常見的監(jiān)測指標之一，尤其對AKI患者，且有研究發(fā)現(xiàn)，尿量對于接受CRRT治療的AKI患者預后評估的價值，優(yōu)于BUN[10]。一般認為非少尿型AKI預后要好于少尿型，提示CRRT治療過程中尿量增加可能是病情改善的表現(xiàn)。

大量研究[7-9]均顯示膿毒癥AKI實施CRRT治療后尿量顯著增加尿量，少尿現(xiàn)象顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但未進一步探討尿量變化對病死率及腎功能改善情況等預后的影響。近年來，有關AKI患者實施CRRT治療尿量變化對預后的影響，大多數(shù)研究集中在開始CRRT前或CRRT后，研究表明[10]，AKI患者病死率與開始CRRT前的尿量有關，尿量＜82 ml/24 h時病死率顯著增高，Oh等[11]分析了361例行CRRT的AKI患者，將患者依據(jù)CRRT治療前6 h尿量分為少尿組和非少尿組，發(fā)現(xiàn)少尿組病死率高于非少尿組（P＜0.05），對行CRRT的AKI患者進行分析，根據(jù)CRRT前6 h尿量將患者分為少尿組和非少尿組，發(fā)現(xiàn)少尿組病死率高于非少尿組（P=0.02），高卓等[12]觀察了連續(xù)性血液凈化治療重癥急性腎損傷尿量對預后的影響，根據(jù)治療前尿量分組，發(fā)現(xiàn)少尿組（＜450 ml/24 h）腎功能恢復率顯著低于非少尿組（＞450 ml/24 h），病死率顯著高于非少尿組（均P＜0.05）。發(fā)現(xiàn)少尿組不論開始治療時處于AKI哪期，其最終腎功能恢復率都遠遠低于非少尿組，病死率高于非少尿組。而CRRT過程中尿量情況對病死率及腎功能改善情況等預后影響，更多的研究[13]是評價AKI患者CRRT過程中配合利尿劑使用對預后的影響，得到利尿劑可以改善CRRT治療AKI患者的腎臟功能的陽性結果，可能與利尿劑降低腎臟缺血缺氧損傷、改善腎血流、沖刷腎小管上的死亡細胞等理論上潛在治療價值及顯著增加尿量有關后利尿劑對預后的影響，得到利尿劑可以改善CRRT治療AKI患者的腎臟功能的陽性結果，這些研究結果可能源于利尿劑理論上潛在的治療價值及利尿劑增加尿量有關。即使AKI患者CRRT過程中尿量變化對預后的影響國內外少見相關報道，事實上有研究發(fā)現(xiàn)，有關AKI患者實施CRRT過程中尿量情況對病死率及腎功能改善情況鮮見相關報道。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性少尿或無尿可增加AKI患者的病死率[14-15]，尿量的恢復對AKI患者的預后存在影響[16]，那些尿量恢復好的患者往往預后也更好，死亡率更低。有學者指出[16]，如果沒有使用利尿劑，尿量對AKI患者終止腎臟替代治療時機有預測作用，且優(yōu)于血肌酐。

根據(jù)AKI的臨床特點和病程，一般將AKI分為少尿期、多尿期和恢復期。少尿期長短不一，AKI 1～2期的少尿期短，有的只有2～3 d，AKI 3期一般持續(xù)7～14 d。少尿期越長，病情越重，預后越差。為探討膿毒癥致少尿型AKI行CRRT中尿量變化對預后的影響，本研究選擇CRRT中少尿期持續(xù)時間為臨床觀察指標，30 d、60 d、90 d死亡率和腎功能恢復情況為預后分析指標。結果顯示，少尿期持續(xù)時間≤7 d患者腎功能完全恢復比率明顯高于＞7 d患者，少尿期持續(xù)時間≤7 d患者腎功能未恢復比率明顯低于＞7 d患者（均P＜0.05）（表1），提示在腎臟預后恢復方面，少尿期持續(xù)時間越長，完全恢復的可能性越小。同時對兩組患者的死亡率的比較結果顯示，Ⅱ組患者30 d、60 d、90 d死亡率均明顯高于≤7 d組（均P＜0.05）（表2），Kaplan-Meier生存分析表明，Ⅰ組與Ⅱ組之間差異有統(tǒng)計學意義（log-rank檢驗，χ2=13.556，P=0.000）,提示CRRT治療中少尿期持續(xù)時間越長，臨床結局越不利。監(jiān)測尿量可為適時結束AKI患者腎臟替代治療提供依據(jù)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在不使用利尿劑的情況下，尿量＞436 ml/24 h，可作為成功終止腎臟替代治療的一個指標，而在使用利尿劑的情況下，24小時尿量應＞2330 ml才可終止腎臟替代治療。尿量指標對于腎臟替代治療終止時機的預測優(yōu)于Scr，特別是在未使用利尿劑的情況下。

綜上所述，膿毒癥急性腎損傷CRRT治療中少尿期持續(xù)時間＞7 d與不利的臨床進展腎功能恢復及預后相關，因此觀察少尿期持續(xù)時間可以幫助臨床醫(yī)生評估預后。

本研究尚存在局限性，如研究對象僅包含AKI 2期及少尿型AKI患者，為單中心研究，樣本量不大，可能存在一定偏倚，有待擴大研究對象進一步研究證實。同時，在少尿期持續(xù)時間方面應考慮多個不同時間點對預后的影響，以便進一步佐證該結論，有待以后的研究中進一步完善。