真實世界丹參川芎嗪注射液治療缺血性腦血管病聯(lián)合用藥方案分析＊

耿洪嬌，謝雁鳴＊＊，楊云云

（1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所 北京 100700；2.中國人民大學統(tǒng)計學院 北京 100872）

丹參川芎嗪注射液是以丹參及鹽酸川芎嗪為主要成分的活血化瘀類復方制劑，臨床主要用于缺血性中風病、腦供血不足等缺血性心腦血管疾病。該藥所含的丹參素、鹽酸川芎嗪等有效成分在減輕血管炎癥反應、修復血管及腦組織損傷、促進腦神經(jīng)細胞修復等方面具有重要作用[1,2]。缺血性腦血管病以腦組織缺血性壞死為主要病理機制，臨床以頭暈、口眼歪斜、言語不利、肢體乏力、行動不利等癥狀為主要表現(xiàn)。在我國臨床實際中，中醫(yī)藥聯(lián)合應用是我國臨床治療疾病的一大特色。臨床研究也表明，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合西藥應用在改善缺血性腦血管病臨床癥狀、緩解腦缺血等方面具有良好效果[3,4]。

真實世界研究（Real world study，RWS）指在現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境中，通過RWS將現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)轉變?yōu)楝F(xiàn)實世界證據(jù)的研究[5]。HIS（Hospital information system）數(shù)據(jù)庫中包含了診療活動中產(chǎn)生的各類信息數(shù)據(jù)，如患者基本信息、檢驗檢查數(shù)據(jù)、病程及手術記錄、病案首頁、醫(yī)囑、費用及生物信息等[6]，為真實世界研究提供重要的臨床資料。

真實世界數(shù)據(jù)中普遍存在著復雜關系網(wǎng)，臨床藥物的應用關系受患者病情等多種因素影響，藥物之間的關系錯綜復雜。但無論是人際關系網(wǎng)絡還是生命科學網(wǎng)絡，都存在構成網(wǎng)絡的基本單位，稱為變量、指標或者節(jié)點。在由指標節(jié)點構成的網(wǎng)絡中，社會網(wǎng)絡分析方法有助于識別節(jié)點角色，探索網(wǎng)絡中潛在的結構關系和節(jié)點行為，有助于預測網(wǎng)絡中的個體或群體的變化，以提供決策支持。禁忌搜索（Tabu search）是社會網(wǎng)絡分析方法之一，可以對復雜網(wǎng)絡進行結構關系劃分，通過指標節(jié)點的劃分，形成指標群，進一步測度指標群間關系。Tabu搜索對指標節(jié)點的劃分結果與直觀判斷的結果非常接近，說明該算法能夠真實反映指標間客觀存在的網(wǎng)絡結構關系[7]。因此，該算法應用于真實世界研究可以為臨床聯(lián)合用藥方案研究提供新的研究策略。

由于目前對于真實世界中的中西藥聯(lián)合應用的診療方案研究較少，本研究將通過運用Tabu搜索算法對真實世界中缺血性腦血管病治療方面丹參川芎嗪注射液與其他藥物聯(lián)合應用的情況進行分析，以期發(fā)現(xiàn)臨床中西藥聯(lián)合應用的優(yōu)效方案，為中西藥的聯(lián)合應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所謝雁鳴首席研究員團隊構建的大型電子病歷多維數(shù)據(jù)倉庫。該倉庫將全國各地60家三級甲等醫(yī)院的數(shù)據(jù)整合成統(tǒng)一的數(shù)據(jù)倉庫，是目前我國最大的電子病歷多維數(shù)據(jù)倉庫。該數(shù)據(jù)庫主要圍繞患者住院主記錄、住院醫(yī)囑、疾病診斷以及檢驗指標和經(jīng)濟指標幾個主題進行構建，關鍵在于將數(shù)據(jù)的提取過程工程化，將提取數(shù)據(jù)的結構和內容標準化與規(guī)范化。采用面向多元異構數(shù)據(jù)集成的抽取、轉換和加載（Extract，Transform，Load，ETL）技術，將來自于各HIS的數(shù)據(jù)統(tǒng)一標準化等，完成HIS數(shù)據(jù)的集中和海量數(shù)據(jù)倉庫的構建[8]。

本研究抽取其中19家三甲醫(yī)院的HIS數(shù)據(jù)庫，提取條件：①使用丹參川芎嗪注射液②出院第一診斷為 “缺血性腦血管病” ，③臨床治療結局為好轉、治愈的患者，共4115例。并提取基本信息、檢驗檢查記錄、診斷信息、醫(yī)囑信息的數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)標準化

統(tǒng)計分析之前，對HIS數(shù)據(jù)庫提取的使用丹參川芎嗪注射液的缺血性腦血管病患者的信息進行標準化處理，其中西醫(yī)診斷名稱參照《內科學》（第8版）及《國際疾病分類標準編碼》（ICD-10）進行標準化；中醫(yī)證候及中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)臨床診療術語國家標準》予以規(guī)范化；西藥參照解剖學治療學及化學分類系統(tǒng)（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）藥物編碼進行標化，中成藥參照《國家醫(yī)保藥品目錄》進行規(guī)范化。

1.3 分析方法

本研究運用Tabu搜索算法，該算法作為一種亞啟發(fā)式（Meta-heuristic）隨機搜索算法。該算法可通過識別網(wǎng)絡內所有節(jié)點集合，并將截面組內方差和最小的節(jié)點子集歸為一組[7]。

Tabu搜索算法實現(xiàn)了以下數(shù)據(jù)處理過程[7]：①把整體網(wǎng)絡分為子網(wǎng)絡（子結構），同時計算出整體網(wǎng)絡的密度矩陣；②計算各子網(wǎng)絡的密度矩陣，其中的元素代表相應節(jié)點的密度值；③將各子網(wǎng)絡與整體網(wǎng)絡進行密度值對比，定義大于整體網(wǎng)絡密度值的元素為1，小于整體網(wǎng)絡密度取值的元素為0，運用密度取值劃分將密度矩陣轉換為了子網(wǎng)絡間的二值關系矩陣。（其中1代表各子網(wǎng)絡間存在關系，反之0表示不存在關系）。④運用社群圖或矩陣法展示不同子網(wǎng)絡之間的關系。

該方法具有可以人為設置分類數(shù)，避免因分類數(shù)劃分過度或不足，造成節(jié)點分配嚴重失衡、子集劃分不足等問題的優(yōu)勢[8]。

2 結果

本研究提取中西藥共1362種，納入其中用藥頻次大于160的藥物共125種，以下為所納入藥物頻次表（表1）。

表1 核心聯(lián)用中西藥用藥頻次表（用藥頻次大于160）

續(xù)表

續(xù)表

根據(jù)子網(wǎng)絡的劃分原則，以上125種核心聯(lián)用的中西藥構成的網(wǎng)絡可劃分為30個子網(wǎng)絡，稱為中西藥子群（表2）。

表2 中西藥用藥子群結構表

根據(jù)整體網(wǎng)絡與子網(wǎng)絡密度矩陣，可以得出上述30種子網(wǎng)絡間關系緊密，其中，編號為2、3、6、12、13、17、24、27子結構，其與其他子結構的聯(lián)系較多。說明編號為2、3、6、12、13、17、24、27子結構所含的藥物仍然與其他子結構中的藥物存在聯(lián)系（圖1）。

圖1 中西藥子群結構關系圖

3 討論

缺血性腦血管病指由于腦組織供血障礙所發(fā)生的變性、壞死或功能喪失，包括短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性中風等[9]，由于具體疾病類型的發(fā)病特點及病情輕重不同，臨床治療措施也存在差異。通過核心聯(lián)用中西藥的藥物子結構分析，可見我國臨床實際中，缺血性腦血管病的臨床治療具有中西藥物聯(lián)合應用的特點。因此，針對臨床治愈好轉人群核心聯(lián)用中西藥的30個子群結構，提取其中與缺血性腦血管病的針對性治療相關的9、10、12、15、17、18、20、24、27、29子結構進行分析。由于每個子結構中包含的具體藥物的藥理作用不盡相同，結合缺血性腦血管病的疾病類型及病情特征，我們通過人工選擇、指南對比等，將以上各藥物子結構中包含的藥物，根據(jù)缺血性腦血管病不同類型及病理階段，篩選組合出丹參川芎嗪注射液治療短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性中風病及合并部分并發(fā)癥的如下幾類臨床常見聯(lián)合用藥組合模式：

3.1 改善腦循環(huán)治療方案

缺血性腦血管病由于病因、疾病表現(xiàn)不同等，目前仍缺乏完整的防治措施。其中，缺血性中風病的溶栓及血管內治療由于時間窗及個體差異的限制，導致臨床應用僅低于20%的患者獲益。對于不能溶栓者，腦循環(huán)治療是促進病情恢復的重要手段，應在早期應用[10,11]。而短暫性腦缺血發(fā)作是由于腦、視網(wǎng)膜、脊髓局部性缺血所致，通常不伴急性梗死，患者常以頭痛、眩暈等為主要臨床表現(xiàn)，改善腦循環(huán)也是其主要的治療原則[9,12]。

3.1.1 抗血小板治療

抗血小板治療是缺血性腦血管?。òㄈ毖灾酗L病、短暫性腦缺血發(fā)作等）急性期早期治療及二級預防的重要措施。根據(jù)核心聯(lián)用中西藥的子群結構12、27，提取抗血小板治療藥物，形成以乙酰水楊酸（阿司匹林）+硫酸氫氯吡格雷為組成的治療方案。該方案中乙酰水楊酸（阿司匹林）與硫酸氫氯吡格雷兩種藥物可單用，也可聯(lián)合應用，是短暫性腦缺血發(fā)作的初始治療方案；對于缺血性中風病患者在考慮禁忌癥的前提下，也應盡早使用乙酰水楊酸（阿司匹林）或硫酸氫氯吡格雷或兩者聯(lián)合應用，以進行早期治療及預防復發(fā)[13]。因此，該方案適于缺血性腦血管?。ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作、缺血性中風病等）急性期早期及二級預防的長期應用。

3.1.2 其他改善腦循環(huán)治療

根據(jù)核心聯(lián)用中西藥的9、10、17、24四個子群結構，提取臨床常用的其他改善腦循環(huán)的藥物，形成改善腦循環(huán)治療的臨床用藥組合方案：丹參川芎嗪注射液+長春西汀/馬來酸桂哌齊特/前列地爾/鹽酸倍他司汀。該方案中長春西汀為目前被廣泛應用的腦血管病藥物之一，該藥在建立側支循環(huán)、增加腦血流量、減輕梗死部位炎癥反應、抗氧化及神經(jīng)修復等方面均具有較好作用[11]。相關臨床研究提示，長春西汀聯(lián)合丹參川芎嗪注射液在急性缺血性中風病的治療中可促進神經(jīng)恢復，增強治療效果[14]；并能有效改善椎、基底動脈的血液流動性，縮短住院時間[15]。因此，丹參川芎嗪注射液+長春西汀聯(lián)合應用適于缺血性中風病、短暫性腦缺血發(fā)作等缺血性腦血管病的改善循環(huán)治療。馬來酸桂哌齊特作為哌嗪類藥物，具有擴張血管、改善循環(huán)等作用，不僅在短暫性腦缺血發(fā)作，缺血性中風病等缺血性腦血管的治療中應用廣泛，對改善冠脈供血及外周循環(huán)方面也有良好效果，臨床也常用于冠心病、周圍血管病變等[16]。因此，缺血性腦血管病合并冠心病或周圍血管疾病者，可選擇丹參川芎嗪注射液+馬來酸桂哌齊特聯(lián)合應用。前列地爾以前列腺素E1為主要成分，能有效擴張血管、抑制血小板聚集，在改善腦血管供血不足及微循環(huán)障礙等方面具有重要作用，適于腦供血不足伴有周圍血管疾病的患者[17]。鹽酸倍他司汀作為血管擴張藥，對于椎、基底動脈的擴張作用較為顯著，因此臨床更適于椎-基底動脈供血不足所致的頭暈、頭痛患者[18]。

3.2 神經(jīng)修復治療方案

在缺血性中風病的病理發(fā)展過程中，梗死組織的神經(jīng)細胞發(fā)生了缺血、水腫、壞死、吸收動態(tài)病理演變過程[19]。神經(jīng)細胞的壞死可造成患者不同程度的智力、記憶力及肢體活動等方面的功能障礙，因此，神經(jīng)保護藥物的應用是缺血性中風病修復神經(jīng)缺損的治療思路之一。根據(jù)核心聯(lián)用中西藥的15、18、20子群結構，提取臨床常用的神經(jīng)修復藥物，形成可供選擇的神經(jīng)修復用藥治療方案：腦蛋白水解物+單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂+依達拉奉注射液。該方案中腦蛋白水解物為肽能神經(jīng)營養(yǎng)藥物，具有抗缺氧作用，可改善腦細胞缺氧癥狀，對于中輕度中風后伴認知障礙的可選擇應用[20]。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂作為外源性神經(jīng)節(jié)苷脂的主要成分，對中樞及周圍神經(jīng)均有一定保護和營養(yǎng)作用。一項關于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性缺血性中風病的Meta分析提示，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可能對缺血性中風后的神經(jīng)功能修復及生活能力的提升具有一定作用[21]。依達拉奉注射液作為一種腦保護劑，常用于治療缺血性中風病引起的神經(jīng)病變，臨床研究提示，對于恢復患者神經(jīng)損傷及改善生活能力方面具有一定作用[22]。因此，該方案適于缺血性中風病造成肢體活動障礙、認知障礙等神經(jīng)損傷的患者。

3.3 并發(fā)腦水腫及意識障礙治療方案

腦水腫及意識障礙是腦血缺后嚴重的并發(fā)癥。其中，腦水腫由缺血缺氧所致的離子穩(wěn)態(tài)失衡及血腦屏障功能破壞等原因導致，腦水腫可造成顱內壓增高、腦組織位移，甚者誘發(fā)腦疝導致死亡[23]；而意識障礙的發(fā)生也可造成患者死亡率的增加[24]。因此，臨床醫(yī)生需選擇合理有效的方案改善患者的意識水平。針對腦水腫的治療，除去顱骨瓣減壓外，脫水降顱壓是目前臨床應用最多的保守治療方法，同時脫水降顱壓治療也是改善患者意識狀態(tài)的重要方面。通過藥物子群結構4、10、17、29總結出用于脫水降顱壓、促醒治療的核心藥物，形成了以甘露醇注射液/呋塞米/甘油果糖氯化鈉注射液+醒腦靜注射液+胞磷膽堿為核心藥物組成的治療方案。該方案中甘露醇注射液/呋塞米/甘油果糖氯化鈉注射液均為脫水藥物，臨床可針對不同患者病情選擇性聯(lián)合應用或交替應用[13]。此外，醒腦靜注射液、胞磷膽堿均具有一定的促醒作用，醒腦靜注射液組方源于古代開竅名方安宮牛黃丸，具有清熱涼血、開竅醒神的功效，適于熱邪閉竅所致的陽閉證。因此，該方案適于缺血性腦血管病并發(fā)腦水腫伴意識障礙，中醫(yī)辨證為熱閉者。

此外，缺血性中風病導致的意識障礙在中醫(yī)的病機屬中風中臟腑的閉脫之證，臨床的促醒治療除西藥外，可根據(jù)中醫(yī)證候特點酌情選用中藥：如，若屬痰濕蒙神之陰閉者可改予蘇合香丸鼻飼，以芳香開竅醒神[10]；脫證者可選擇性使用參附注射液、生脈注射液、參麥注射液等回陽救逆，醒神固脫。

4 研究亮點與不足

本研究基于的大型電子病歷多維數(shù)據(jù)倉庫是目前全國最大的電子病歷數(shù)據(jù)倉庫，采用了先進的ETL技術進行多元異構數(shù)據(jù)集成，為真實世界研究提供了數(shù)據(jù)來源。此外，本研究創(chuàng)新性運用社會網(wǎng)絡分析法中的禁忌搜索算法，通過分析藥物復雜網(wǎng)絡間的節(jié)點關系實現(xiàn)臨床優(yōu)效用藥方案分析，為中西藥聯(lián)合應用方案的真實世界研究提供新的研究思路。同時，由于本研究為真實世界研究，存在混雜因素及數(shù)據(jù)缺失等問題，因此，歸納出的用藥方案僅供參考，具體應用仍需以患者具體病情為依據(jù)，結合臨床風險與獲益，尤其注意藥物的配伍禁忌。在本研究基礎上，可針對子群模塊進一步進行前瞻性安全性、有效性評價。