真實世界中銀杏葉滴丸治療冠心病與腦梗死的合并用藥方案研究＊

孫春全，黎元元，謝雁鳴＊＊，李向杰

（1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所 北京 100700；2.中國人民大學統(tǒng)計學院 北京 100872）

銀杏葉滴丸的主要成分為銀杏葉提取物，其具有活血化瘀的作用，臨床主要應用于冠心病、腦梗死的治療，并被納入2015年版《中華人民共和國藥典（一部）》[1]。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，銀杏葉滴丸可以緩解冠心病患者心絞痛癥狀，降低其血脂、炎性指標CRP（C-reactive protein）的水平，改善冠狀動脈的供血情況；相關實驗研究發(fā)現(xiàn)[3]，銀杏葉提取物能夠減少動物腦梗死后的行為學改變，改善神經(jīng)元障礙，有效控制腦組織細胞的凋亡，從而起到腦保護的作用。

HIS數(shù)據(jù)庫（Hospital Information System）中包含了患者完整的診療記錄，信息量大、范圍廣，涵蓋了患者的基本信息、診斷信息、實驗室檢查信息、醫(yī)囑信息等，是真實世界研究的重要數(shù)據(jù)來源之一，可開展多種科學研究。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，銀杏葉滴丸的臨床及實驗研究均有相關報道，而真實世界研究相對匱乏。本研究為了研究真實世界中銀杏葉滴丸臨床合并用藥方案，從而為冠心病、腦梗死的診療提供參考，特對銀杏葉滴丸的醫(yī)囑信息進行真實世界研究。但由于HIS數(shù)據(jù)庫中的用藥信息存在數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)重復等多種干擾因素，本研究將性能更加穩(wěn)定、可信度更高的Louvain算法應用到銀杏葉滴丸的真實世界研究中，以探索真實世界中銀杏葉滴丸治療冠心病、腦梗死的合并用藥方案，為臨床醫(yī)生提供真實世界中冠心病、腦梗死的合并用藥規(guī)律，從而為臨床診療提供一定的參考，具有重要的研究意義。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所借助多元異構數(shù)據(jù)集成的ETL（Extract，Transform，Load）技術，集合全國60余家三級甲等中醫(yī)、西醫(yī)醫(yī)院的醫(yī)院HIS系統(tǒng)并對其進行離散標準化，構建成大型數(shù)據(jù)倉庫[4]。本研究從此數(shù)據(jù)倉庫中根據(jù)國際疾病分類標準編 碼（International Classification of Diseases Tenth Revision，ICD-10）調取了16家醫(yī)院中第一診斷為冠心病、腦梗死，且均應用了銀杏葉滴丸的患者合并用藥數(shù)據(jù)，共計2244例患者，其中冠心病人群1018例，腦梗死人群1226例。進一步剔除治療結局為無效、死亡、缺失的病例，僅保留治療結局為治愈、好轉的病例，最終冠心病患者共納入565例，腦梗死患者共納入656例。

1.2 數(shù)據(jù)的標準化

由于本研究的數(shù)據(jù)來自不同醫(yī)院的HIS系統(tǒng)，藥品的名稱存在差異性，在進行數(shù)據(jù)分析之前要對藥物名稱進行統(tǒng)一的標準化，從而形成完整有效的分析數(shù)據(jù)。西藥的名稱根據(jù)藥品ATC編碼進行標準化[5]，中藥的名稱根據(jù)《中華人民共和國藥典（一部）》[1]2015版和《基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）中藥目錄》[6]進行標準化。

1.3 分析方法

本研究主要采用Louvain算法對本研究中銀杏葉滴丸治療冠心病、腦梗死的合并用藥數(shù)據(jù)進行復雜網(wǎng)絡分析。Louvain算法[7]為基于多層次優(yōu)化Modularity的算法。Modularity函數(shù)最初被用于衡量社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法結果的質量，能展示發(fā)現(xiàn)的社區(qū)的緊密程度。Louvain算法包括兩個步驟，步驟一，網(wǎng)絡中的每個節(jié)點均為相互孤立的，通過Louvain算法不斷地遍歷網(wǎng)絡中的結點，嘗試將單個結點加入能夠使modularity提升最大的社區(qū)中，直到所有結點都不再變化；步驟二，將步驟一中所形成的多個小的社區(qū)歸并為一個超結點來重新構造網(wǎng)絡，這時邊的權重為兩個結點內所有原始結點的邊權重之和。迭代這兩個步驟直至算法穩(wěn)定。

Louvain算法的優(yōu)點是快速、準確，被[7]認為是性能最好的社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法之一。引用此算法可以對本研究中的冠心病、腦梗死的合并用藥情況進行更加穩(wěn)定、更加準確以及信度更高的分析，從而進一步協(xié)助研究人員歸納出其核心的合并用藥方案，指導臨床的合并用藥。

2 結果

2.1 銀杏葉滴丸治療冠心病合并用藥的復雜網(wǎng)絡分析

2.1.1 合并中西藥納入情況

本研究565例冠心病治愈好轉人群均應用了銀杏葉滴丸，除銀杏葉滴丸外共包含631種合并用藥，進一步選取用藥頻次大于10的合并用藥，共納入中西藥100種，并按照用藥頻次對藥物進行編號為1-100。其中西藥排名前5位的依次為阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、氨氯地平、單硝酸異山梨酯，其藥物類別分別屬于抗血小板聚集藥、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類等；中藥排名前5位的依次為注射用燈盞花素、注射用丹參多酚酸鹽、疏血通注射液、麝香保心丸、參麥注射液，其用藥類別屬于活血化瘀劑、益氣活血劑（表1）。

表1 銀杏葉滴丸治療冠心病合并應用中西藥的頻次表

2.1.2 構建冠心病核心合并用藥復雜網(wǎng)絡

應用Louvain算法構建冠心病核心合并用藥的復雜網(wǎng)絡圖，并按照合并用藥權重的大小排序生成核心合并用藥列表（權重越大代表藥物越常合并應用），其中權重大于70的常用合并用藥組合有阿司匹林+單硝酸異山梨酯/阿托伐他汀/氨氯地平/曲美他嗪、氯吡格雷+注射用丹參多酚酸鹽/匹伐他汀/氨氯地平/阿托伐他汀、阿托伐他汀+氨氯地平（圖1、表2）。

表2 銀杏葉滴丸治療冠心病合并用藥權重表

圖1 銀杏葉滴丸治療冠心病合并用藥復雜網(wǎng)絡圖

2.2 銀杏葉滴丸治療腦梗死合并用藥的復雜網(wǎng)絡分析

2.2.1 中西藥納入情況

本研究中656例治愈好轉人群均應用了銀杏葉滴丸，除銀杏葉滴丸外共包含616種合并用藥，進一步選取用藥頻次大于10的合并用藥，共納入中西藥93種，并按照用藥頻次排序編號1-93，其中西藥排名前10位的依次為阿司匹林、阿托伐他汀、氨氯地平、氯吡格雷、硝苯地平、奧拉西坦、阿卡波糖、美托洛爾、單硝酸異山梨酯、甲鈷胺，其藥物類別屬于抗血小板聚集藥、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、腦神經(jīng)保護藥、糖尿病用藥、β受體阻滯劑、硝酸酯類、營養(yǎng)神經(jīng)藥；中藥排名5位的依次為注射用燈盞花素、疏血通注射液、注射用丹參多酚酸鹽、腦心通膠囊、丹紅注射液，其用藥類別屬于活血化瘀劑、益氣活血劑（表3）。

表3 銀杏葉滴丸治療腦梗死合并應用中西藥頻次表

2.2.2 構建腦梗死合并用藥復雜網(wǎng)絡

應用Louvain算法構建核心合并用藥的復雜網(wǎng)絡圖，并按照合并用藥權重的大小排序生成核心合并用藥列表（權重越大代表藥物越常合并應用）。從分析結果看，權重大于65的合并用藥組合主要為阿司匹林+氨氯地平/阿托伐他汀/疏血通注射液/硝苯地平、阿托伐他汀+氯吡格雷/氨氯地平、注射用燈盞花素+奧拉西坦/阿司匹林（圖2、表4）。

表4 銀杏葉滴丸治療腦梗死合并用藥權重表

圖2 銀杏葉滴丸治療腦梗死合并用藥復雜網(wǎng)絡圖

3 討論

3.1 活血化瘀法治療冠心病與腦梗死的理論依據(jù)

冠心病屬于中醫(yī)學的 “胸痹” 范疇，屬本虛標實之證，心之氣血陰陽的虧虛為本，血瘀、氣滯、寒凝、痰濁為發(fā)病之標，《金匱要略》將其描述為 “陽微陰弦” 。冠心病的實性證素中血瘀為最多，其次為痰濁[8]，在治療上多數(shù)醫(yī)家重視活血化瘀以瀉其實，補益心氣以補其虛[9]，從而達到標本兼顧的目的。因此，益氣活血法為冠心病的首要治療原則。益氣活血類的中藥方劑除了可以改善冠心病患者胸悶、胸痛等癥狀，還可升高血清血管內皮生長因子的水平以促進血管的新生，并可改善心輸出量及左室射血分數(shù)，從而進一步改善心功能[10]。腦梗死約占全部腦卒中的70%，屬于中醫(yī)學 “中風” 的范疇，其發(fā)病與風、火、痰、氣、瘀、虛有密切的聯(lián)系[11]，此病屬本虛標實之證。有研究顯示，在所有的缺血性中風病中醫(yī)證候中，排在首位的為氣虛血瘀證[12]，氣虛與血瘀為腦梗死的主要證候要素。其中活血化瘀類中藥方劑對腦梗死具有降低相關炎性因子水平、緩解腦神經(jīng)細胞的死亡、改善神經(jīng)功能以及保護腦組織的作用[13]，對腦梗死的治療能起到積極作用。有研究認為，對于缺血性心腦血管疾病，無論是痰濁、血瘀、氣滯，最終均導致瘀血[14]。由此可見活血化瘀治法對冠心病、腦梗死的臨床治療具有重要意義。

3.2 銀杏葉滴丸治療冠心病與腦梗死的作用特點

本研究中所有的冠心病與腦梗死患者均應用了銀杏葉滴丸，銀杏葉滴丸的主要成分為銀杏葉提取物，具有活血化瘀的作用，冠心病、腦梗死為其主要的適應癥。在冠心病方面，從上文中可以看出活血化瘀法應為冠心病的主要治則，這與國醫(yī)大師陳可冀院士首提的冠心病的病機為 “心血瘀阻，血脈不通” 相一致，且陳院士確立了活血化瘀法為治療冠心病的主要方法[15]，這也為銀杏葉滴丸活血化瘀治療冠心病奠定了基礎，也是其主要的作用特點。有臨床研究顯示，銀杏葉滴丸可降低冠心病心絞痛的發(fā)作次數(shù)，改善其臨床癥狀，并且能夠抑制炎癥反應及血小板聚集，改善血液的高凝狀態(tài)，從而起到預防血栓的作用[16,17]；除此之外，其還可以明顯減少硝酸甘油的用量、調節(jié)血脂水平以及改善患者的中醫(yī)證候積分情況[18]；在藥理作用方面，銀杏葉滴丸的有效成分銀杏葉提取物具有抗氧化、清除自由基、抗血小板聚集、保護神經(jīng)等作用[19]。在腦梗死的臨床診療方面，2017年的中國腦梗死中西醫(yī)結合診療指南中指出，結合腦梗死的病理學改變，中西醫(yī)結合理論提示了血瘀證的存在，且活血化瘀法已被廣泛的應用于腦梗死的臨床治療，無論是急性期還是恢復期均已活血通絡為主[20]。銀杏葉滴丸能有效改善腦梗死患者的臨床癥狀，且能顯著降低與腦梗死相關的外周血絲裂原活化蛋白激酶P38、磷酸化絲裂原活化蛋白激酶P38水平[21]；賈立明[22]等應用阿替普酶聯(lián)合銀杏葉滴丸治療急性腦梗死同樣取得較好的臨床療效。在藥理學方面，銀杏葉提取物除了抗血小板、抗炎、預防血栓形成等作用，還具有改善和促進腦部血液循環(huán)及腦細胞代謝的作用[23]，從而對腦梗死具有較好的臨床療效。

3.3 銀杏葉滴丸治療冠心病與腦梗死的合并用藥規(guī)律

從現(xiàn)代醫(yī)學來看，冠心病與腦梗死均屬于缺血性心腦血管疾病，而動脈粥樣硬化（Arterial sclerosis，AS）為兩者共同的病理基礎。AS發(fā)于不同的部位則臨床癥狀也不盡相同，高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖[24]等均為AS危險因素，在以上危險因素的影響下，日久形成動脈粥樣硬化，進而均可引發(fā)冠心病或腦梗死，從而表現(xiàn)不同程度的臨床癥狀。因此，銀杏葉滴丸還需要聯(lián)合應用相關的中西藥物針對冠心病、腦梗死的臨床癥狀和危險因素進行預防和治療，從而降低不良心腦血管事件的發(fā)生，

3.3.1 銀杏葉滴丸治療冠心病的合并用藥規(guī)律

從銀杏葉滴丸的合并用藥頻次排名看，頻次較高的藥物的種類主要有抗血小板聚集藥、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類、β受體阻滯劑等；中藥類別以活血化瘀、益氣活血類的中藥為主。在預防心肌梗死改善預后方面，本研究中在應用銀杏葉滴丸的基礎上常合并的用藥組合有：①阿司匹林+阿托伐他汀/美托洛爾，②氯吡格雷+注射用丹參多酚酸鹽/匹伐他汀/阿托伐他汀。其中，阿司匹林、氯吡格雷為抗血小板聚集藥，阿司匹林能夠抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶，防止血栓烷A2的生成，發(fā)揮抗血小板的作用，對冠心病起到緩解癥狀、預防心肌梗死等不良事件的作用[25]，氯吡格雷為P2Y12受體拮抗劑，通過肝臟活化后能有效抑制ADP介導的血小板的激活和聚集，而且還可以作為阿司匹林不耐受的替代治療[26]。在血脂方面，已有大量證據(jù)表明冠心病缺血風險的下降和LDL-C的降幅有關[27]，阿托伐他汀、匹伐他汀作為調血脂藥，可以起到降低血脂水平、保護血管內皮細胞功能以及穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。美托洛爾為β受體阻滯劑，適當聯(lián)合應用，尤其是對于心肌梗死患者能降低30%的死亡及再發(fā)梗死的風險[28]。中藥注射用丹參多酚酸鹽為活血化瘀劑，在冠心病的的治療中能有效抑制血小板聚集，并能改善血液的高凝狀態(tài)。以上藥物應根據(jù)患者的病情合理聯(lián)合應用，從而起到預防心肌梗死及改善預后的作用，本研究復雜網(wǎng)絡分析結果與指南中推薦的藥物類別也基本一致。

在改善心肌缺血、減輕臨床癥狀方面常用的用藥組合為：①阿司匹林+單硝酸異山梨酯/氨氯地平/曲美他嗪/美托洛爾，②氯吡格雷+注射用丹參多酚酸鹽/氨氯地平，③阿托伐他汀+氨氯地平。本研究中除了聯(lián)合應用抗血小板、調血脂、β受體阻滯劑、中藥活血化瘀的藥物外，還應用了硝酸酯類、鈣離子通道阻滯劑（Calcium channel blocker，CCB）等。其中單硝酸異山梨酯為內皮依賴性血管擴張劑，能夠降低心肌的耗氧量，改善心肌灌注，從而減輕心絞痛的癥狀[29]。CCB類藥物氨氯地平能改善冠狀動脈的供血及心肌的耗氧量，減輕心絞痛癥狀。曲美他嗪能夠改善心肌缺血的耐受性及左心功能，可作為冠心病的二線聯(lián)合用藥[27]。此外，β受體阻滯劑不僅能夠能夠改善冠心病患者的預后，還能夠改善心絞痛癥狀，具有雙重作用，應根據(jù)患者的病情合理聯(lián)合應用。中藥類活血化瘀劑可貫穿冠心病的整個治療過程，進一步改善冠心病的瘀血狀態(tài)，提高整體臨床療效。

3.3.2 銀杏葉滴丸治療腦梗死的合并用藥規(guī)律

從銀杏葉滴丸合并用藥的頻次來看，本研究中用藥頻次較高的藥物類別主要包括抗血小板聚集藥、他汀類藥物、鈣通道阻滯藥、神經(jīng)保護類藥物、糖尿病用藥、β受體阻滯劑，中成藥以活血化瘀類、益氣活血類的藥物為主。從本研究的復雜網(wǎng)絡結果中可以看出，銀杏葉滴丸治療腦梗死的合并用藥以對腦梗死進行二級預防的藥物為主，而對于急性腦梗死的合并用藥相對較少，從一定程度上可以看出，銀杏葉滴丸以改善腦梗死的預后為主，由于銀杏葉滴丸治療腦梗死的文獻較少且研究質量偏低，有待今后進行高質量的臨床試驗研究。本研究中銀杏葉滴丸的合并用藥組合主要包括：①阿司匹林+氨氯地平/阿托伐他汀/疏血通注射液/硝苯地平，②阿托伐他汀+氯吡格雷/氨氯地平，③注射用燈盞花素+阿司匹林/奧拉西坦。首先，抗血小板治療能夠顯著降低既往有腦梗死病史患者的嚴重不良血管事件的風險，在我國常用的抗血小板藥主要有阿司匹林、氯吡格雷[30]，這與本研究中所用的抗血小板藥物種類一致。在調節(jié)血脂方面，對非心源性的腦梗死強化降低膽固醇水平5年（阿托伐他汀），可使腦梗死的相對風險降低16%[31]，本研究中的調節(jié)血脂的藥物以阿托伐他汀為主。在控制高血壓方面，有研究顯示，在近期發(fā)生腦梗死的患者中，約70%的患者被診斷為高血壓[30]，并且降壓治療可明顯降低腦梗死的復發(fā)風險，尤其是收縮壓降低的越多，其復發(fā)風險越低[32]，本研究中合并應用較多的降壓藥物主要有氨氯地平、硝苯地平，可結合患者的病情選擇使用。對于血糖的控制，雖然合并用藥組合中降糖藥阿卡波糖的合并應用的權重稍低，如病人有糖代謝異常或糖尿病史可進行聯(lián)合應用。在聯(lián)合應用中藥方面，最常用的中藥為注射用燈盞花素和疏血通注射液，兩者均為活血化瘀劑，其中疏血通注射液的主要成分為水蛭素和蚓激酶，其具有抗凝、抗炎、改善循環(huán)以及腦保護等多重作用，而且活血化瘀類的中藥在腦梗死的急性期或恢復期均可聯(lián)合應用[20]。

4 小結

本研究中銀杏葉滴丸治療冠心病與腦梗死的合并用藥方案組合經(jīng)與相關的臨床診療指南或專家共識中的聯(lián)合用藥方案進行對比，基本均在指南或共識中有所推薦。但由于本研究的數(shù)據(jù)來源于真實世界HIS數(shù)據(jù)庫，不同地區(qū)的醫(yī)院及醫(yī)生的用藥習慣可能存在不同程度的差異，而且真實世界數(shù)據(jù)有量大、繁雜的特點，在數(shù)據(jù)的標準化過程中難免會出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失、重復等現(xiàn)象，可能會使得研究結果出現(xiàn)一定的偏倚。本研究中的用藥組合可供臨床醫(yī)生參考，但不可拘泥，還應結合患者的具體情況進行合理聯(lián)合用藥治療。