運用文獻計量學探討小建中湯的臨床應用情況和用藥規律＊

歐嘉胤，李 穎，張 悅，劉友章

（1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院 廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院 廣州 510405）

小建中湯最早出自《傷寒論》[1]， “傷寒，陽脈澀，陰脈弦，法當腹中急痛，先與小建中湯，不差者，小柴胡湯主之。” 小建中湯由飴糖、桂枝、芍藥、炙甘草、大棗、生姜六味藥物組成，有溫中補虛，和里緩急的功效，主治中焦虛寒，肝脾不和證。

目前，小建中湯主要用于治療脾胃系疾病，如消化性潰瘍、慢性胃炎、腸易激綜合征等[2,3]。針對消化性潰瘍，西醫臨床主要運用三聯或四聯療法，但隨著幽門螺旋桿菌耐藥性增強，此療法復發率逐漸升高；且胃酸抑制劑和大量抗生素的使用也容易引起較多的不良反應[4]。而小建中湯可達到補中益氣、健脾祛寒，有效抑制潰瘍發作的療效[5]。且根據近年來對小建中湯的相關研究報道，小建中湯通過進行藥物加減，聯合手法等，臨床療效較好[6,7]。根據現代藥理學研究，小建中湯重用甘溫的飴糖能溫補中焦之脾胃，具有抗炎、抗潰瘍作用，用于治療慢性淺表性胃炎等消化系統疾病療效甚佳[8]。甘草有利于消腫生肌；桂枝、生姜等藥物能有效抑制腸道內細菌的滋生，殺滅Hp，調節免疫，起到防止機體感染的作用[5]。

文獻計量學是以文獻本身及其表現出的特征如文獻內容等為研究對象，運用數學統計等方法，研究文獻相關信息的數量關系、結構分布等情況，從而探討某些規律特征的科學[9]。文獻計量學分析是研究者掌握一個領域研究趨勢的重要工具，是公認的系統分析方法[10]。目前，該方法已被應用于研究一些方劑的研究現狀和證治規律等領域[11-13]。盡管不斷有新的小建中湯相關的臨床研究出現，但對現階段的研究缺乏定量分析和規律探討。本文將運用文獻計量學的方法，對小建中湯的臨床研究熱點、治療的疾病和證型，以及用藥規律等進行系統的統計分析，為臨床運用進行后續研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①可獲得全文的關于小建中湯及其加減方治療的臨床原始研究；②所選病例需診斷明確，并有療效確切的相關描述；③處方中有明確的藥物組成及具體劑量。

1.1.2 排除標準

①合用了其他方劑治療；②科普、保健、專利類文獻；③重復發表文獻；④二次研究，理論探討和經驗總結。

1.2 檢索方法

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WangFang Data）、維普期刊資源整合服務平臺（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、PubMed、EMBASE、Cochrane library，檢索時限為建庫至2020年10月1日。中文檢索詞包括：小建中湯、臨床研究、臨床試驗、療效觀察、臨床觀察、臨床療效；英文檢索詞包括：clinical study、clinical trial、clinical observation、xiaojianzhong decoction、xiaojianzhong soup、xiaojianzhong tang。

1.3 文獻篩選

檢索到的文獻將被導出到NoteExpress 3.2.0.7，然后剔除重復文獻。兩名作者將首先閱讀文獻的標題和摘要進行初篩以排除不相關的研究，然后再閱讀全文復篩以確定最終要納入的文獻。任何分歧將通過討論解決，或咨詢第三位作者協助做出判斷。

1.4 資料提取與分析方法

運用VOSviewer 1.6.13對小建中湯的相關研究進行研究熱點的可視化分析，在NoteExpress中將文獻導出為Refworks的TXT格式，再導入軟件內形成反射知識域得到可視化圖形。在NoteExpress中對納入文獻的發表年份、文獻類型和所屬期刊進行統計，并采用Excel 2016對文獻中治療的疾病、證型、原方藥物用量、治療時長和聯合使用的西藥及其他療法的信息進行提取記錄，并統計分析。將提取到的疾病按照世界衛生組織公布的《國際疾病分類第十一次修訂本（ICD-11）》的分類方式進行分類統計，考慮到急慢性疾病存在一定差異，故不將其合并統計，且在記錄疾病名稱時盡可能按照文獻所述名稱進行記錄。對于證型的統計，僅提取研究在用藥前就已對患者進行了明確證型診斷的證型，即在文獻方法部分的一般資料、臨床資料或納入標準中提到的患者證型。

對于用藥情況的統計，將對原方各藥物的具體使用劑量進行記錄，并在一個已預先設定好以5 g為一界限的表格中進行各界限劑量的統計；計算各藥物用量的平均值，并將其與記錄統計得到的各藥物的使用頻數、頻率、最大值和最小值數據制作成圖表；由于部分研究分別以枚數和片數對大棗和生姜來進行計量，本研究綜合考慮后決定以2.5 g作為一枚大棗或一片生姜的克數來進行記錄。對于治療時長，考慮到大部分研究均以周或月作為其單位，本研究將以周來進行統計，部分研究以天數作為單位而總天數不足1周者計為1周；不足具體周數者，超過可計為具體周數的天數為3天及以下的則省略不計，4天及以上的則算作1周，如服藥時間為15天則計為2周。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

檢索得到文獻434篇，在NoteExpress軟件中剔重后得到280篇，閱讀文題和摘要初篩后排除66篇，閱讀全文復篩后排除63篇，最終共納入文獻151篇（圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 研究熱點

基于文獻的共引和共被引原理的圖譜工具VOSviewer，其展示出的文獻計量圖譜可用于分析研究熱點。相同顏色可表示同一聚類，節點大小表示關鍵詞出現頻次的多少，節點間的距離和密度代表關鍵詞間的密切程度。設置關鍵詞出現3次以上為高頻詞，得到294個關鍵詞，最終納入37個關鍵詞。關鍵詞共現聚類圖譜顯示（圖2），研究熱點主要涉及了中醫藥物療法與中西醫結合的治療方法、消化性潰瘍等消化系統疾病、治療的證型等研究內容，其中主要的關鍵詞有 “小建中湯” “消化性潰瘍” “臨床療效” “脾胃虛寒” “胃脘痛” “加味小建中湯” “中醫藥療法” 等，其中除 “小建中湯” 外， “消化性潰瘍” 出現的頻次最高，共引次數達33次。

圖2 研究熱點圖

2.3 文獻發表年份

納入文獻151篇，文獻數量整體呈上升趨勢（圖3）。文獻最早出現在1980年，1980年-2000年間發表的文獻較少，僅零星分布，處于沉寂期；2001年的文獻數量明顯增加；2007年-2013年間的文獻數量顯著增多，共有45篇，平均每年發表6.4篇；2014年-2020年10月1日的文獻數量最多，共81篇，占論文總數的54%，平均每年發表11.6篇。

圖3 文獻發表年份與數量

2.4 文獻類型和期刊分布

納入文獻中學位論文有9篇，其中博士學位論文1篇，碩士學位論文8篇，其余142篇均為期刊論文，分別刊登在90種期刊上，載文量在3篇及以上的期刊有12種，《光明中醫》和《內蒙古中醫藥》的文獻最多，均為9篇，各占文獻總量的5.96%（表1）。

表1 文獻的期刊分布

2.5 治療的疾病

統計得到治療的56種疾病，按照ICD-11的分類法可將其分為11類，分別為某些感染性疾病或寄生蟲病，精神、行為或神經發育障礙，睡眠-覺醒障礙，神經系統疾病，循環系統疾病，呼吸系統疾病，消化系統疾病，肌肉骨骼系統和結締組織疾病，泌尿生殖系統疾病，癥狀、體征或臨床所見，不可歸類在他處者，傳統醫學。消化系統疾病的出現頻率最高，為55%，傳統醫學病名出現得也較多，為26%（圖4）。

圖4 各類疾病的頻率分布圖

2.5.1 某些感染性疾病或寄生蟲病

乙型肝炎3篇，病毒性心肌炎2篇，慢性乙型肝炎1篇。

2.5.2 精神、行為或神經發育障礙

抑郁癥2篇，焦慮癥1篇，考前焦慮癥1篇。

2.5.3 睡眠-覺醒障礙

失眠1篇。

2.5.4 神經系統疾病

慢性疲勞綜合征（Chronic fatigue syndrome，CFS）3篇，頑固性呃逆1篇。

2.5.5 循環系統疾病

心律失常3篇，慢性心衰1篇，室性早搏1篇，心肌炎1篇，慢性高血壓1篇。

2.5.6 呼吸系統疾病

慢性咽炎1篇。

2.5.7 消化系統疾病

消化性潰瘍41篇，腸道易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）6篇，慢性萎縮性胃炎5篇，胃炎4篇，萎縮性胃炎3篇，復發性口腔潰瘍3篇，腸系膜淋巴結炎2篇，腹瀉型腸易激綜合征2篇，潰瘍性結腸炎2篇，慢性淺表性胃炎2篇，胃十二指腸潰瘍2篇，小兒腸系膜淋巴結炎2篇，腸系膜淋巴結腫大1篇，老年習慣性便秘1篇，慢性腹瀉1篇，慢性結腸炎1篇，功能性腹痛綜合征1篇，糜爛性胃炎1篇，胃潰瘍1篇，胃炎1篇，小兒腸痙攣1篇，疣狀胃炎1篇。

2.5.8 肌肉骨骼系統和結締組織疾病

白塞氏綜合征1篇，頸椎病1篇。

2.5.9 泌尿生殖系統疾病

盆腔炎性疾病后遺癥1篇，痛經1篇。

2.5.10 癥狀、體征或臨床所見不可歸類在他處者

反復性腹痛1篇。

2.5.11 傳統醫學

胃脘痛15篇，腹痛10篇，便秘3篇，遺尿2篇，內傷咳嗽1篇，小兒疳積1篇，眩暈1篇，月經量少1篇，惡露不絕1篇，久瀉1篇，痢疾1篇，脅痛1篇，嘔吐1篇。

2.6 治療的證型

統計得到9種證型，在納入文獻中共出現63次。其中脾胃虛寒證出現的次數最多，為39次，占總數的62%，其次為脾胃虛弱證，出現11次，占17%。其余證型分別為陰黃證和脾胃虧虛夾濕熱證各3次（各占5%），氣滯血瘀證和脾腎陽虛證各2次（各占3%），心脾兩虛證、氣虛發熱證和脾虛濕滯證各1次（各占2%）。

2.7 原方藥物使用情況

統計得到各藥物的使用頻數分別為：飴糖114次，白芍137次，桂枝136次，生姜130次，大棗129次，甘草136次。飴糖使用頻數最多的區間為26 g-30 g，白芍為16 g-20 g，桂枝、生姜、大棗和甘草均為6 g-10 g（表2）。飴糖的平均用量最大，為24.4 g，其次是白芍18.1 g和大棗13.2 g，桂枝、生姜和甘草則在8 g-9 g附近，通過比較還發現白芍的平均用量大致為桂枝的2倍（表3）。

表2 各藥物用量區間頻數表

表3 各藥物總體使用情況

2.8 治療時長

151篇納入文獻的治療時長可以大致分為5個梯隊（圖5），第1梯隊為治療4周，文獻的數量最多，為55篇，占所有文獻的36%；其次是治療1周和2周，分別為26篇和22篇；再次是治療8周和8周以上，分別為15篇和13篇；然后是治療3周、6周和5周，分別為9篇、6篇和5篇；最后是治療7周，為0篇。此外，治療時長在1周-4周的文獻為112篇，占所有文獻的74%。

圖5 治療時長統計圖

2.9 聯合使用的西藥及其他療法

統計發現151篇文獻中共有83篇沒有聯合使用西藥及其他療法來進行研究，其余文獻則均有應用，其中54篇聯合西藥進行治療（表4），可以看出奧美拉唑、阿莫西林和克拉霉素這3種藥物的頻數最多，其余藥物中治療消化系統疾病的藥物也占了較大比例。14篇文獻聯合使用了除西藥外的其他療法，其中溫針灸和艾灸各3篇，穴位注射和穴位貼敷各2篇，天灸、內鏡下微波凝固、推拿和針刺各1篇。

表4 西藥統計表

3 討論

3.1 研究熱點和文獻發表年份分析

研究熱點結果初步顯示小建中湯在幾種消化系統疾病中應用較多，尤其是消化性潰瘍，可視為疾病的研究熱點。主要關鍵詞 “脾胃虛寒” 表明許多研究將它用于治療脾胃虛寒這一證型，其節點也較大，代表備受關注。對于小建中湯用于治療的疾病和證型，研究熱點圖僅能反映出最受關注的幾個對象和大體情況，而至于具體情況則需要通過對每篇文獻的相關信息進行手動提取和統計的結果來展示。主要關鍵詞 “加味小建中湯” 表明許多研究都對小建中湯進行加味用于治療，這可能是因為小建中湯本身藥味不多，并且在治療時也要根據患者的具體情況進行加減用藥。研究熱點圖還顯示 “奧美拉唑” 是小建中湯聯合西醫治療時的常用西藥。文獻發表年份的結果顯示相關文獻主要集中在近20年，尤其是2014年以后，這表明對小建中湯的研究越來越重視，但盡管近6年的數量取得了較大增長，文獻的總體數量還是偏少。

3.2 治療的疾病分析

對每篇文獻治療的疾病進行手動提取和統計的結果展現了對當前疾病的具體研究情況。可以看出涉及了多個系統疾病，其中消化系統疾病所占比例最高，這與研究熱點分析的結果相一致，不少研究都能表明小建中湯在治療消化性潰瘍等消化系統疾病方面具有較好的臨床療效[14-17]。對于循環系統疾病和感染性疾病，也有證據顯示其治療室性早搏、乙型肝炎等具有一定的療效[18-20]，但研究數量較少。記錄在傳統醫學名稱中的疾病會與其他系統的疾病存在一定的重疊，其中大部分在一定程度上可認為其屬于西醫的消化系統疾病范疇，因ICD-11的分類法將傳統醫學病名與西醫的消化系統疾病歸為兩類而分開統計。

3.3 治療的證型分析

結果顯示小建中湯治療的證型主要為脾胃虛寒證，其次是脾胃虛弱證。按照一些教材的看法，如中國中醫藥出版社出版的《方劑學》新世紀第4版，認為小建中湯的主治證型為中焦虛寒，肝脾失調，陰陽不和證。而統計結果顯示治療證型主要為脾胃虛寒證，說明小建中湯治療的證候病機中中焦虛寒是主要的，這也是目前較為普遍的共識，而對于肝脾不調的病機，證型統計的結果中并沒有反映出來，可能這個在目前還不是很統一的認識。脾胃虛寒，由于脾胃為后天之本，氣血生化之源，日久就容易造成陽氣陰血都生化不足，造成陰陽兩虛，也造成土不榮木，致使肝脾不調，但究其根本，是中焦虛寒。統計結果還顯示小建中湯在陰黃證、氣滯血瘀證、脾腎陽虛證、心脾兩虛證和氣虛發熱證等證型中也得到了應用，但數量較少，值得進一步研究和探討。

3.4 原方藥物使用情況分析

小建中湯的配伍結構中，飴糖為君，可以溫中補虛，緩急止痛，又甘潤養血，結果顯示飴糖的平均用量較大，為24.4 g，這可以增加其溫中補虛，緩急止痛的力量。小建中湯除君藥外的其他藥物運用了桂枝湯的結構組成特點，結果顯示臣藥中的白芍用量也較大，平均用量大致為桂枝的2倍，這是因為白芍不僅要發揮益陰養血的作用，還緩急止痛，因此用量要大，這可以使它發揮出較強的緩急止痛功效。由于其病機主要是中焦虛寒，因此用藥中以溫補中焦陽氣為主，兼顧益陰柔肝，緩急止痛。在提取統計資料時還發現有不少研究的用藥中桂枝和白芍的用量相等或相近，這就忽視了白芍用量加倍的作用，將其等同于桂枝湯了，在桂枝湯中白芍和桂枝用量相等，是用以調和營衛，解肌發表，而這里加倍用量，配桂枝后重在起溫中緩急的作用，其用量要隨證治發生變化，在臨床和研究中應加以注意，重視藥量的區別對證治的影響。

飴糖作為君藥，按常理應加以應用，而統計顯示飴糖的使用頻數明顯小于方中的其他藥物，其原因可能有二，一是可能部分研究者不重視飴糖在方中的作用，同時證型結果也顯示治療的證型較多為中焦虛寒，而沒有肝脾不調，陰陽不和的相關病機，所以不需要用飴糖來發揮其補虛和止痛之功，二是因疾病統計結果顯示小建中湯較多地用于治療消化性潰瘍等消化系統疾病，研究者可能考慮到許多消化系統疾病都會伴隨有嘔吐或腹脹的癥狀出現，《傷寒論》中有： “嘔家不可用建中湯，以甜故也” 的描述，甘者令人中滿，對于胃氣上逆或中滿就不太適合運用，而去掉甘味的飴糖可以在一定程度上減少小建中湯的這種偏于甘味的特性，研究者為了避免患者出現嘔吐等不良反應從而傾向于去掉飴糖。

3.5 治療時長分析

結果顯示治療天數在1周-4周的文獻占了74%，因此可大致認為服用小建中湯在1個月以內就能收到較好的療效。此外結果還顯示文獻的治療時長主要集中在4周、1周-2周和8周及以上這3個區間，可為臨床提供參考，臨床實際用藥還需根據患者的疾病類型、證候及嚴重程度等綜合判斷以確定治療的時間。

3.6 聯合使用的西藥及其他療法分析

結果顯示奧美拉唑，阿莫西林和克拉霉素的頻數最多，這與本文統計出的小建中湯治療的疾病中消化性潰瘍頻數較多相對應，奧美拉唑、阿莫西林和克拉霉素是治療消化性潰瘍的常用西藥，作為三聯療法常聯合使用，許多研究都顯示其與小建中湯聯合應用后療效優于單一療法。中西藥的合理聯合使用，可增強療效，而不合理的聯合使用，則可能降低療效和產生毒副作用，這些研究中聯合使用的西藥及療法可以為臨床用藥提供參考，此外，為避免產生不必要的負面影響，可盡可能地選用藥理研究較充分的方劑與西藥聯合使用，并應間隔服藥。而聯合除西藥以外的其他療法治療，則往往不需要考慮因聯合運用而產生副作用的問題，與針灸等中醫傳統療法聯合治療通常能優勢互補，更好地提高療效。結果顯示，聯合運用的其他療法中艾灸，天灸及溫針灸等灸法所占的比例較高，這是因為灸法能起到較好的溫陽散寒的作用，與小建中湯證的病機中焦虛寒相符合，因此聯合小建中湯后往往能取得較好的療效，這對于臨床上應用多種療法治療疾病尤其是胃腸道疾病具有借鑒意義。治療組為單純運用小建中湯治療，其結果相比聯合了西藥及其他療法更能反映小建中湯的療效，而聯合了西藥及其他療法的研究則給臨床聯合用藥提供了參考。

3.7 小結

本文運用了文獻計量學的方法系統地分析了小建中湯的臨床應用和用藥情況，可為今后在臨床中運用小建中湯和進行相關研究提供參考。本研究也存在以下局限性：未對以小建中湯治療的患者的具體癥狀表現、加減用藥等情況進行統計分析；納入的數據庫有限，同時檢索也可能漏掉少量文獻；未對文獻進行質量評價就直接進行相關定量統計分析，因此可能納入了較低質量的文獻而影響統計結果；對數據資料的挖掘尚有限，還可作更多的挖掘分析。目前小建中湯的研究文獻數量呈不斷上升的趨勢，但以消化系統疾病的研究為主，對其他系統疾病的研究較少，可對這些方面進行更多的臨床研究，從而提供更多療效證據，也應增加方劑的藥理學研究。此外，如何更有效地以中西醫結合的方式來診療疾病，將小建中湯更好地應用于現代臨床上，發揮出小建中湯的更多臨床價值，也是今后研究的重要方向。