過客淋巴細胞綜合征的發病機制和研究進展

康中玉，李代紅（天津市第一中心醫院輸血科，天津 300192）

過客淋巴細胞綜合征（passenger lymphocyte syndrome ，PLS）是指供者器官內殘留的B 淋巴細胞進入受者體內，針對受者的紅細胞抗原產生免疫性抗體從而引起的以溶血性貧血為主要表現的臨床癥狀。由于ABO 抗原在所有血型系統中抗原性最強，因此PLS 引起的溶血常見于ABO 血型次要不合的實體器官移植或骨髓移植術后，多以血管外溶血為主［1］。PLS 通常是由ABO 和Rh 血型系統的抗體引起的，少數情況下，PLS 也可由其他紅細胞血型系統抗體引起，如Kidd、Duffy 等［2］。1981 年，Stevens 等［3］發現供者來源的淋巴細胞會產生針對受者紅細胞的抗體，因此提出了過客淋巴細胞這個概念。PLS 是移植物抗宿主病（graft-vs-host disease，GVHD）的特殊類型，肝臟、小腸、心臟、肺、胰腺和腎臟移植后均可發生，在腎移植、肝移植、心臟移植中的發生率依次為9% ～ 17%、29% ～ 40%、70%［4］。此外，由于小腸組織中含有大量的淋巴組織，因此小腸移植后PLS 的發生率較高［5］。PLS 的發生率可能與移植物中淋巴細胞含量有關，淋巴細胞含量越高，發生率就越大，溶血癥狀持續時間越長［2］。移植后受者抗體效價迅速升高也是影響溶血嚴重程度的因素［6］。

1 過客淋巴細胞綜合征的發生機制

PLS 的發生機制是由于在移植過程中，供者器官內殘留的具有免疫功能的B 淋巴細胞進入受者體內，接觸到受者紅細胞抗原，活化、增殖、分化，產生針對受者紅細胞抗原的抗體，主要為IgG 抗體，抗體結合到紅細胞膜上，發生抗原抗體反應，在補體介導下導致紅細胞裂解發生溶血，少量抗體不會對患者產生明顯危害，但當抗體量多、效價高時，則會導致血管外溶血，紅細胞破壞速度超過骨髓代償能力時，出現貧血、黃疸等癥狀［7］。PLS 是移植術后發生的類似于溶血性貧血的疾病，臨床表現為溶血、貧血、黃疸，嚴重時可出現急性腎功能衰竭甚至危及生命［8］。ABO 血型和或Rh 血型不合器官移植和骨髓移植術后的患者，血紅蛋白進行性下降，血清膽紅素升高，乳酸脫氫酶（ lactic dehydrogenase，LDH）升高，直接抗球蛋白試驗（direct antiglobulin testing，DAT）試驗陽性，檢測出針對自身紅細胞抗原的抗體時可以診斷為PLS［9］。由于肝臟中淋巴細胞表面表達淋巴細胞相關抗原-1（lymphocyte function-associate antigen-1，LFA-1），與細胞間黏附因子-1（interellular adhesion molecule-1，ICAM-1 ）結合可增加LFA-1 分子的表達，因此，供肝組織中的淋巴細胞不會因灌洗而減少，最終處理后供肝中殘留的淋巴細胞總數約為（5.3±2.9）×109，幾乎達到外周血中淋巴細胞總數的一半［10］。

PLS 常發生于移植術后1 ～ 3 周，是自限性的疾病，移植物中的淋巴細胞在受者體內不能增殖，隨著供者淋巴細胞的逐漸凋亡，抗體的產生也會逐漸減少直至停止，一般持續3 個月左右，有個別超過170 d，極個別溶血持續182 d［11］。由于ABO 血型抗原在所有血型系統中的抗原性最強，因此PLS 主要發生于ABO 不相合實體器官移植或骨髓移植術后［12］，尤以供者為O 型，受者為A 型顯著，可能與A 型紅細胞表達更多抗原有關［13-14］。

2 PLS 的診斷

PLS 的診斷關鍵是在移植受者體內檢測出供者來源的抗受者紅細胞抗體。PLS 主要是由ABO 血型系統抗體引起的，其次為Rh 血型系統抗體引起，此外，還包括抗K、Jka、M、N 等抗體。過客淋巴細胞綜合征引起的溶血通常發生在移植術后3 ～ 15 d，對接受ABO 血型不合移植的受者進行常規紅細胞抗體監測。ABO 不相合移植，應常規檢測受者抗體變化情況，包括DAT、間接抗球蛋白試驗（indirect antiglobulin testing，IAT）、抗體篩選、抗體鑒定、抗體效價鑒定及放散試驗等。利用流式細胞術分析細胞亞群的百分比及計數，檢測或分選 B 細胞、T 細胞、抗體及嵌合體。PLS 患者的臨床癥狀主要包括黃疸、臉色蒼白、心動過速、呼吸急促和低血壓等溶血癥狀［9］。實驗室檢查包括血紅蛋白的下降、網織紅細胞計數的增加（除外活動性內出血）、未結合膽紅素水平的增加、尿膽原升高、LDH 增加以及結合珠蛋白水平的降低。PLS 的診斷應該包括ABO 和或Rh 血型系統不合的情況、免疫相關溶血性貧血、實驗室檢查，如膽紅素升高、網織紅細胞增加及DAT 陽性，患者體內出現抗自身紅細胞抗體［9］。

3 產生過客淋巴細胞綜合征的相關移植類型

3.1 肝移植術后PLS 的發生：筆者總結了2002 —2020 年共15 篇研究報道了肝移植術后PLS 的發生，合計41 例患者，見表1。肝移植術后PLS 的發生率約為30% ～ 40%，大多數病例繼發于ABO 抗體（75%），其次是抗D 抗體（19%），此外還包括抗C、E、K、Lea、Kpb 和JKa。 除Brunetta 等［15］報道的1 例病例外，其余患者均有明顯的臨床溶血表現。肝移植術后PLS 的發生率主要與淋巴細胞的數量、ABO 血型非相合移植、以及治療過程中的大量輸血相關［8］。大量輸血可能會進一步刺激過客淋巴細胞，使B 細胞活化產生抗體，導致溶血。此外，肝移植術后潛在的肝臟病理變化，如晚期肝硬化、門脈高壓，貧血和肝病導致的凝血障礙，會掩蓋因PLS 導致溶血的發現。Romero 等［9］于2015 年的研究表明，1 217 例肝移植術后患者中共有12 例發生PLS，發病率約為1%，56 例ABO 次要不相合的移植中10 例患者（17.9%）發生了PLS，而147 例Rh 不相合移植中2 例患者（1.4%）發生了PLS，所有患者均發生溶血反應。兒童肝移植術后PLS 的發病率約為14%［16］。供者為O 型RhD 陽性，受者為A 型RhD 陽性，是肝移植術后PLS 發生的主要危險因素，這些病例均有溶血表現，需要加大的免疫抑制劑的劑量和輸注紅細胞治療［9］。此外，有研究表明，30.3%的肝移植患者DAT 結果陽性，12.5%的患者抗體篩查陽性［15］。肝移植術后PLS 的發生率從2.8%到40%不等［1，15］。

表1 肝移植術后PLS 發生情況

3.2 腎移植術后PLS 的發生：筆者總結了2003 —2020 年合計11 項研究對腎移植術后PLS 的發生進行了報道，包括21 例（20 例腎移植和1 例胰腎移植）（表2）。約76%的PLS 病例是由ABO 抗體引起的，24%的PLS 病例繼發于抗D 抗體，其中1 例同時含有抗E 抗體。所有病例均有明顯的臨床貧血表現。腎移植術后PLS 的發生率約為20%［17］。Achkar 等［18］對217 例腎移植患者移植前后數據進行前瞻性分析發現，腎移植術后30 d 內出現DAT 陽性的概率約為15.7%，而所有移植患者術后10 d 內出現DAT 陽性的概率約為9.7%。此外，ABO 血型不相合腎移植術后DAT 陽性患者中約13.5%是由PLS 引起，可能會影響患者的預后。

表2 腎移植術后PLS 的發生情況

Hurtarte-Sandoval 等［19］報道了1 例接受腎胰聯合移植術的患者，移植術后4 周出現溶血，DAT 弱陽性，抗體篩查發現抗-D 和抗-E 抗體，增加潑尼松用量后，逐漸恢復正常。據報道，實體器官移植術后患者DAT 陽性率約為17% ～ 70%不等［8］。

3.3 肺移植術后PLS 的發生：通過對2002 — 2020 年肺移植術后PLS 發生的相關文獻進行匯總，發現共有4 項相關研究，包括12 例患者（表3）。其中，約75%的患者出現抗ABO 抗體，25%的患者出現抗D 抗體，有1 例患者出現抗A 抗體同時伴抗K 抗體。Rh D 抗體引起的肺移植術后PLS 的發生率約為3%。除2 例患者無明顯溶血性貧血癥狀外，其余患者均出現不同程度的溶血癥狀。Cserti-Gazdewich等［20］發現單肺移植后發生溶血的嚴重程度高于雙肺移植，因此，淋巴細胞的含量并不是預測PLS 嚴重程度的唯一因素。

表3 肺移植術后PLS 發生情況

3.4 干細胞移植術后PLS 的發生：筆者總結了2000 — 2014年共有8項相關研究報道了干細胞移植術后PLS 發生，包括12 例患者（表4）。其中，約66.6%的患者出現抗ABO 抗體，16.7%的患者出現抗D 抗體，還有16.7%的患者出現抗Jka 抗體。Squires 等［21］的研究報道了1 例Rh D 陽性患者接受了Rh D 陰性供者的干細胞，雖然經過預防治療，但患者在移植術后8 d 出現抗體篩查陽性、直接抗球蛋白試驗陽性和顯著溶血，經鑒定抗體為抗D 抗體。ABO 血型或RhD 血型不相合骨髓移植受者中，有10% ～ 15%發生了明顯的溶血［22］。干細胞移植后PLS 是否引起溶血以及溶血的嚴重程度，與移植淋巴細胞的數量，移植前抗體水平，移植后受者抗體效價的迅速上升以及植活的時間等因素有關［11，23］。Zaimoku 等［24］對18 例因血液系統惡性腫瘤接受異基因造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation ，HSCT）的患者進行回顧性分析，有5 例（28%）患者在造血干細胞移植后約19 d 出現了PLS，均有溶血癥狀，其中3 例患者在移植后1 年內死亡，移植術后PLS組1 年總生存率小于無PLS 組，因此，造血干細胞移植術后監測紅細胞IgM 和IgG 的抗體是非常重要的［24］。

表4 腸移植、心臟移植、干細胞移植術后PLS 發生情況

3.5 其他實體器官移植術后PLS 的發生：筆者統計2004 ～ 2017 年合計4 篇研究報道了胃腸移植術后PLS 的發生，均為病例報道（表4），包括2 例小腸移植，1 例胃、小腸和胰腺聯合移植，以及1 例胃、小腸、大腸、胰腺和肝聯合移植［12，25-27］。其中3 例有溶血表現的PLS 均為抗ABO 抗體引起，另1 例抗M 抗體引起的病例，無明顯溶血發生。作為腸道相關淋巴組織以及整個胃腸道（包括胃）的黏膜相關淋巴組織一部分，同種異體移植物中含有大量供體淋巴細胞，移植后淋巴組織內的B 細胞產生針對受者的血型抗體，從而導致PLS 的發生。然而，由于小腸移植較少，移植術后PLS 的病例也較少。

僅有1 篇病歷報道了心臟移植術后PLS 的發生，為A 型RhD 陽性的受者接受了O 型RhD 陽性供者的心臟，移植后第18 天檢測到抗A 抗體但該患者在移植后立即出現膿胸并感染了腺病毒，導致急性呼吸衰竭，最終死于大咯血和呼吸衰竭［28］。相關的病例報告很少，仍需要進一步研究。

4 PLS 的治療與預防

目前公認的治療原則包括糾正貧血、去除抗體、減少B 細胞增殖和營養支持。大多數病例是輕度和自限性的，有些患者需要增加皮質類固醇治療和輸血治療。PLS 是一種較溫和的自限性疾病，移植術后發生PLS 的患者輸注不與供體來源抗體發生反應的相合紅細胞時，大部分患者癥狀可緩解。當溶血較嚴重時，可輸注洗滌紅細胞及新鮮冰凍血漿，可對洗滌紅細胞進行輻照減少GVHD 的發生，新鮮冰凍血漿進行病毒滅活，盡可能提供輸血保護，降低移植后不良反應，提高移植的成功率［29］。造血干細胞移植術后，紅細胞置換術可用于治療溶血，比實體器官移植術后應用的更多。免疫抑制劑如使用利妥昔單抗控制B 細胞的增殖和激活，阿倫珠單抗及巴利昔單抗也是治療的推薦方案［29-30］。對于溶血癥狀異常嚴重的患者，還可以考慮靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、全血置換、脾切除等治療［31］。此外，補體抑制也是有效的治療方案［32］。在某些動物實驗方面的文獻中，去除移植物中的過客淋巴細胞在減少器官移植中的排斥反應、降低 PLS 發生中發揮重要作用，但臨床上尋找有效實用的去除過客淋巴細胞仍是重要研究方向。

PLS 是自限性疾病，產生的溶血性貧血一般較輕且是一過性的，隨著體內的B 淋巴細胞逐漸代謝、凋亡，移植淋巴組織耐受受者抗原，體內的抗體也會逐漸下降并消失，引起的溶血癥狀就會停止。癥狀較輕者可給予支持治療、輸血治療；癥狀較重時需要增加免疫抑制劑用量、血漿置換等治療方法。因此，監測受者體內抗體及其效價，早期發現及診斷PLS，盡早干預，提高患者的預后。