兒童肝移植術(shù)后Burkitt 淋巴瘤1 例

鄭衛(wèi)萍，張復(fù)波，徐敏，覃虹，王凱，高偉（天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科，天津300192）

Burkitt 淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma，BL）是一種高度侵襲性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，約占兒童淋巴瘤病例的25%～40%［1］。BL 可分為地方性、散發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)性3 種不同的臨床形式。實(shí)體器官移植受者長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療，其BL發(fā)病率約為每年10.8/10 萬(wàn)人，比普通人群高出23 倍，其中兒童器官移植受者BL 發(fā)病率約為成人受者的3.5 倍［2-3］。BL 臨床大多起病較急、進(jìn)展快，除淋巴結(jié)腫大以外，頜面腫物及腹部占位引起的急腹癥是最常見(jiàn)表現(xiàn)；患者可以迅速出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移，晚期可呈現(xiàn)惡液質(zhì)；腫瘤增殖速度快，病死率高、預(yù)后不佳。目前針對(duì)BL 一般采用短療程、高強(qiáng)度、多藥聯(lián)合和中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防的治療策略，同時(shí)給予利妥昔單抗等靶向治療藥物，治療效果明顯提高，5 年生存率甚至可達(dá)80%。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)將我科診治的1 例兒童肝移植術(shù)后BL 病例報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

1.1 臨床資料：患兒出生后3 個(gè)月行“腹腔鏡探查術(shù)”確診為“膽管閉鎖Ⅲ型”；6 個(gè)月因“膽管閉鎖、膽汁淤積性肝硬化”在我院接受親體左外葉肝移植術(shù)（捐肝者為其父），術(shù)后恢復(fù)良好，規(guī)律服用免疫抑制劑。術(shù)后4個(gè)月患兒首次發(fā)生EBV病毒血癥，病毒載量6.19×102copies/ml，無(wú)發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、肺炎、腸炎等癥狀，肝功能正常，減少免疫抑制劑他克莫司口服劑量后，復(fù)查血EBV-DNA ＜400 copies/ml。此后，患兒間斷發(fā)生無(wú)癥狀EBV 病毒血癥，EBV-DNA 峰值為1.07×105copies/ml，相應(yīng)調(diào)整他克莫司口服劑量，病程中移植肝功能正常、未發(fā)生排斥反應(yīng)。術(shù)后30 個(gè)月，家長(zhǎng)無(wú)意間發(fā)現(xiàn)患兒腹部較前飽滿，外院超聲檢查發(fā)現(xiàn)“腹腔腫物伴腸系膜多發(fā)淋巴結(jié)腫大”，遂入院診治。查體陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)：貧血貌；左側(cè)頸部及左側(cè)腹股溝區(qū)可觸及長(zhǎng)徑約2 cm 淋巴結(jié)，質(zhì)軟、活動(dòng)度可；臍周至下腹部可觸及一不規(guī)則包塊、約9 cm×8 cm、質(zhì)韌、活動(dòng)度差。

1.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查：血常規(guī)結(jié)果包括白細(xì)胞10.48×109/L， 中性粒細(xì)胞百分比56.8%，淋巴細(xì)胞百分比30.5%，紅細(xì)胞4.08×1012/L，血紅蛋白85.0 g/L，血小板406×109/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間13.3 s，INR 1.19，凝血酶原百分活度71%，部分凝血活酶時(shí)間31.4 s，凝血酶時(shí)間16.8 s，纖維蛋白原2.44 g/L。生化：總蛋白63.8 g/L，白蛋白31.9 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶13.6 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶40.3 U/L，堿性磷酸酶101.0 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶5.0 U/L，總膽 紅 素5.95 μmol/L，直 接 膽 紅 素2.53 μmol/L，肌酸激酶69.2 U/L，乳酸脫氫酶1245.1 U/L，尿素3.12 mmol/L，肌酐25.0 μmol/L，尿酸407.4 μmol/L，鈉135.8 mmol/L，鉀4.59 mmol/L，氯化物96.9 mmol/L，鈣2.23 mmol/L，血無(wú)機(jī)磷1.65 mmol/L，鎂0.61 mmol/L。血清他克莫司谷濃度1.9 ng/ml。EBV-DNA 2.16×105copies/ml。總T 淋巴細(xì)胞56.87%，B 淋巴細(xì)胞15.89%，自然殺傷細(xì)胞23.61%，輔助性/誘導(dǎo)性T 細(xì)胞28.04%，抑制性/細(xì)胞毒性T 細(xì)胞22.09%，輔助性/抑制性T 淋巴細(xì)胞比值0.34。

影像學(xué)檢查：超聲檢查提示“腹腔多發(fā)低回聲包塊，較大者約7.8 cm×7.0 cm×6.9 cm、邊界欠清、形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)可見(jiàn)少量血流信號(hào)”。患兒接受18F-FDG PET/CT 檢查，提示：① 肝門區(qū)、肝胃間隙、腸系膜區(qū)、腹膜后腹主動(dòng)脈旁、雙側(cè)腹股溝區(qū)、腹腔及盆腔多發(fā)高代謝淋巴結(jié)及腫塊影，部分融合成不規(guī)則巨大腫塊，上至肝門水平、下至膀胱水平，與鄰近腸壁分界不清，示蹤劑異常濃集，SUVmax 為17.49；肝周包膜、脾周包膜、大網(wǎng)膜及腹盆腔腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)樣增厚，示蹤劑異常濃集，SUVmax 為7.87。② 雙側(cè)頸部Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅴ區(qū)及雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)影，示蹤劑不同程度異常濃聚，較大者直徑約1 cm，SUVmax 為3.5；鼻咽頂軟組織增厚，示蹤劑彌漫異常濃集，SUVmax 為8.18；雙側(cè)扁桃體彌漫增大，示蹤劑彌漫濃集，SUVmax 為7.66（圖1）。

1.3 病理學(xué)檢查：患兒接受腹腔腫物活檢，病理報(bào)告：Burkitt 淋巴瘤，免疫組化CD20（+）、CD19（+）、CD10（+）、Bcl-6（+）、CD3（-）、Bcl-2（-）、MUM1（-）、CD5（-）、CyclinD1（-）、CD138（-）、Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞95%，原位雜交EBER（+）（圖1）。髂骨骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查提示三系增生，未見(jiàn)明顯異常淋巴細(xì)胞增多骨髓象。腰椎穿刺腦脊液流式細(xì)胞檢查未見(jiàn)異常B 淋巴細(xì)胞。

1.4 系統(tǒng)性化療及治療相關(guān)不良反應(yīng)的防治：依據(jù)國(guó)際兒童非霍奇金淋巴瘤分期系統(tǒng)（IPNHLSS）患兒為Ⅲ期，WHO Karnofsky 體能評(píng)分90，血清LDH 水平高于4 倍正常上限，依據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組制定的《兒童和青少年成熟B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤方案（CCCG-BNHL-2015 方案）》，危險(xiǎn)度臨床分組為R4，治療方案流程P →A →R-BB →RAA→R-BB→R-AA→BB［4］。評(píng)估患兒心肺肝腎等器官功能良好，無(wú)HBV、HCV、HIV 等感染，遂開(kāi)始接受系統(tǒng)性化療，期間免疫抑制劑他克莫司逐漸減量，至第2 個(gè)療程（R-BB）結(jié)束時(shí)停服他克莫司。

給予患兒留置PICC 導(dǎo)管作為化療藥物輸注通路，單間隔離保持環(huán)境清潔、降低感染風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)口腔黏膜及皮膚清潔護(hù)理，治療期間及停藥后3 個(gè)月內(nèi)服用復(fù)方磺胺甲基異唑預(yù)防肺孢子菌肺炎。化療過(guò)程中患兒出現(xiàn)發(fā)熱伴粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞最低為0.01×109/L）、中度貧血（血紅蛋白最低為62.0 g/L），及時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子并聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗細(xì)菌及抗真菌藥物，給予輸血及營(yíng)養(yǎng)支持，患兒順利完成化療，未發(fā)生嚴(yán)重感染。Ⅲ期BL 患兒屬于發(fā)生腫瘤溶解綜合征的高危人群，常規(guī)給予水化、利尿、增加尿酸排泄等治療，盡可能避免使用損傷腎功能的藥物，限制鉀和磷酸鹽攝入，監(jiān)測(cè)出入量、電解質(zhì)、尿酸和肌酐水平，維持尿pH ＞7、必要時(shí)堿化尿液。本例患兒治療過(guò)程中未發(fā)生急性腎損傷或嚴(yán)重的高鉀血癥及低鈣血癥。

1.5 療效評(píng)估與隨訪：每2 個(gè)療程（P 方案不計(jì)在內(nèi)）評(píng)估1 次，直至全部6 個(gè)療程結(jié)束。患兒于第2 個(gè)療程（R-BB）結(jié)束時(shí)復(fù)查PET/CT 提示：① 腹腔腫塊消失，原腹腔、盆腔及雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)高代謝淋巴結(jié)較前明顯減小減少、較大者約為0.7 cm，代謝明顯減低、SUVmax 為2.19；② 原肝周包膜、脾周包膜、大網(wǎng)膜及腹盆腔腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)樣增厚本次未見(jiàn)異常，代謝未見(jiàn)異常增高；③ 雙側(cè)頸部及腋窩多發(fā)淋巴結(jié)較前明顯減小減少、較大者約為0.7 cm，代謝較前減低、SUVmax 為1.53；④ 鼻咽頂軟組織未見(jiàn)異常增厚，代謝較前明顯減低、SUVmax 為3.41；⑤ 雙側(cè)扁桃體較前明顯減小，代謝較前明顯減低、SUVmax 為2.99（圖2）。

全部6 個(gè)療程結(jié)束時(shí)患兒復(fù)查PET/CT 提示：雙側(cè)頸部、腋窩、腹腔內(nèi)腸系膜區(qū)、腹股溝區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)較前進(jìn)一步縮小，代謝較前略減低，SUVmax 為0.96 ～ 1.29（圖2）。復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞6.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比43.2%，淋巴細(xì)胞百分比39.5%，紅細(xì)胞2.93×1012/L，血紅蛋白80.0 g/L，血小板309×109/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間11.1 s，INR 0.99，凝血酶原百分活度101%，部分凝血活酶時(shí)間37.2 s，凝血酶時(shí)間15.2 s，纖維蛋白原2.43 g/L。生化：總蛋白53.4 g/L，白蛋白39.8 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶43.3 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶41.7 U/L，堿性磷酸酶112.0 U/L，γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶15.0 U/L， 總 膽 紅 素2.7 μmol/L， 直 接 膽 紅 素1.43 μmol/L，肌酸激酶35.3 U/L，乳酸脫氫酶405.1 U/L，尿 素4.49 mmol/L，肌 酐17.0 μmol/L，225.3 μmol/L， 鈉139.5 mmol/L， 鉀4.31 mmol/L，氯 化 物108.9 mmol/L， 鈣2.19 mmol/L， 血 無(wú) 機(jī)磷1.47 mmol/L， 鎂0.84 mmol/L。EBV-DNA ＜400 copies/ml。總T 淋巴細(xì)胞84.11%，B 淋巴細(xì)胞0.06%，自然殺傷細(xì)胞14.08%，輔助性/誘導(dǎo)性T 細(xì)胞10.23%，抑制性/細(xì)胞毒性T 細(xì)胞74.83%，輔助性/抑制性T 淋巴細(xì)胞比值0.14。髂骨骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查提示三系增生，骨髓及外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例輕度增高（分別為11%和9%），未見(jiàn)明顯異常淋巴細(xì)胞增多骨髓象。腰椎穿刺腦脊液流式細(xì)胞檢查未見(jiàn)異常B 淋巴細(xì)胞。

圖2 患兒化療前、第2 個(gè)療程結(jié)束時(shí)以及6 個(gè)療程結(jié)束后PET/CT 結(jié)果

經(jīng)治療，患兒BL 獲得完全緩解，目前已隨訪3 個(gè)月，仍停用免疫抑制劑，血常規(guī)：白細(xì)胞5.76×109/L，中性粒細(xì)胞百分比37.2%，淋巴細(xì)胞百分比43.6%，紅細(xì)胞4.28×1012/L，血紅蛋白117.0 g/L， 血 小 板249×109/L；EBV-DNA ＜400 copies/ml；肝腎功能、腹部CT 和心臟超聲檢查未見(jiàn)異常；超聲檢查雙側(cè)頸部及腋下淋巴結(jié)最大約9.1 mm×3.3 mm。

2 討 論

BL 是起源于生發(fā)中心或生發(fā)中心后B 細(xì)胞的高度侵襲性淋巴瘤，病理可見(jiàn)淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)被破壞，腫瘤細(xì)胞可侵犯淋巴結(jié)包膜、纖維組織，腫瘤細(xì)胞呈單一浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。典型組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為單形性中等大小細(xì)胞增生，瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈深嗜堿性，細(xì)胞核呈圓形或輕度不規(guī)則。腫瘤細(xì)胞表達(dá)B 細(xì)胞相關(guān)抗原（如CD19、 CD20、CD22）以及CD10、Bcl-6、CD38、CD43 和CD77、Bcl-2 通常陰性或弱陽(yáng)性，Ki-67 增殖指數(shù)陽(yáng)性率可接近100%。由于普遍存在t（8；14）（q24；q32）易位，8 號(hào)染色體上MYC 基因?yàn)?4 號(hào)染色體上免疫球蛋白重鏈基因所驅(qū)動(dòng)并高表達(dá)MYC 蛋白。2 號(hào)染色體上kappa 輕鏈基因［t（2；8）（p12；q24）］或22 號(hào)染色體上lambda 輕鏈基因［t（8；22）（q24；q11）］與MYC 基因的易位相對(duì)少見(jiàn)。c-MYC 是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并抑制細(xì)胞分化，在細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控中起關(guān)鍵作用。成熟B 細(xì)胞腫瘤中，c-MYC 蛋白過(guò)表達(dá)常提示預(yù)后不佳。

BL 可分為地方性、散發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)性3 種不同的臨床形式，雖然它們?cè)诮M織學(xué)上相同，但在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和遺傳特征方面仍存在一定的差異。研究表明，實(shí)體器官移植受者BL 病例中大部分與EBV 感染相關(guān)，但仍有30%左右的病例確診時(shí)為EBV 陰性，其中包括部分患者接受器官移植手術(shù)時(shí)EBV 血清學(xué)檢查陽(yáng)性［5-7］。不同年齡的BL 患者，其腫瘤中的EBV 陽(yáng)性率也不盡相同，18 歲以下的患者中90%可檢出EBV，而18 歲以上患者檢出率約為59%［8］。EBV 陽(yáng)性BL和EBV 陰性BL 可能源自不同的B 祖細(xì)胞，在宿主基因中攜帶不同的突變［9-11］。本例患兒肝移植術(shù)前檢查EBV 殼抗原IgG（+）/IgM（-），EBV-DNA ＜400 copies/ml，術(shù)后4 個(gè)月起間斷發(fā)生無(wú)癥狀EBV病毒血癥。

既往對(duì)BL 患兒的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP）或CHOP樣方案，晚期患兒的長(zhǎng)期生存率僅為30%～40%。隨著治療方案不斷改進(jìn)，國(guó)際上廣泛開(kāi)始采用短療程、高強(qiáng)度、多藥聯(lián)合和中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防的治療策略，以法國(guó)兒童腫瘤協(xié)會(huì)的LMB89/96 方案和奧地利‐德國(guó)‐瑞士的BFM95 方案為代表的治療方案顯著提高了患兒的長(zhǎng)期生存率。由國(guó)內(nèi)8 個(gè)中心協(xié)作研究的CCCG-BNHL-2010 方案也獲得了較好的效果，此基礎(chǔ)之上進(jìn)一步完善制定了聯(lián)合利妥昔單抗的多藥短程化療CCCG-BNHL-2015 方案［4，12］。利妥昔單抗用于治療難治或復(fù)發(fā)性淋巴瘤，開(kāi)創(chuàng)了惡性淋巴瘤的靶向治療時(shí)代，同時(shí)也真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。經(jīng)過(guò)20 余年的臨床應(yīng)用，其安全性與有效性已得到驗(yàn)證。2014 年美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組研究結(jié)果顯示，兒童和青少年BL 患者接受利妥昔單抗聯(lián)合化療安全有效，其3 年OS 和EFS 均超過(guò)90%［13］。本例患兒采用利妥昔單抗聯(lián)合化療CCCG-BNHL-2015方案，療效確切、安全性良好。綜上所述，BL 具有高度侵襲性，兒童實(shí)體器官移植受者BL 病例多與EBV 感染相關(guān)。本例EBV（+）患兒腫瘤負(fù)荷較高，接受CCCGBNHL-2015 方案治療效果良好、安全性高。