白細胞介素-1α和白細胞介素1受體拮抗劑與多發性硬化病的相關性研究

孫薇

[關鍵詞] IL-1α;IL-1Ra水平;多發性硬化病;預后轉歸

[中圖分類號] R744.51? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）14-0045-04

Study on the correlation between interleukin-1α and interleukin-1 receptor antagonist and multiple sclerosis

SUN Wei

Department of Neurology， the Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province， Chaoyang? ?122000， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between the levels of interleukin-1α（IL-1α） and interleukin-1 receptor antagonist （IL-1Ra） and multiple sclerosis. Methods A total of 130 patients with multiple sclerosis admitted to our hospital from February 2018 to June 2020 were selected as the case group， and 130 healthy volunteers who received physical examination during the same period were selected as the control group. The levels of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid of the two groups were detected. At the same time，peripheral blood and cerebrospinal fluid of the case group were collected to detect the levels of IL-1α and IL-1Ra before treatment， at 7 days， 14 days，and 28 days after treatment. The levels of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid were compared before and 28 days after treatment between the good prognosis group and the poor prognosis group of the case group， and compared with the control group. Results The levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the case group were higher than those in the control group， and the IL-1Ra levels in the case group were lower than those in the control group（P<0.05）. After 7 d， 14 d， and 28 d of treatment， the levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the case group gradually decreased， and IL-1Ra levels gradually increased（P<0.05）. Twenty-eight days after treatment， the patients were divided into the good prognosis group and the poor prognosis group according to the treatment effect of the case group. There was no statistically significant difference in indicators between the two groups before treatment （P>0.05）. After 28 days of treatment， the indicators of the good prognosis group were not significantly different from the control group， without significant difference（P>0.05）. The levels of IL-1α in peripheral blood and cerebrospinal fluid in the poor prognosis group were higher than those in the control group， and IL-1Ra level in the poor prognosis group was lower than that in the control group，with significant difference（P<0.05）. Conclusion There is a significant correlation between interleukin-1α and leukocyte-1 receptor antagonist and multiple sclerosis. The abnormal expression of IL-1α and IL-1Ra in peripheral blood and cerebrospinal fluid may be closely related to the onset and outcome of MS，and can be used as an important indicator to judge the severity of the disease and the treatment effect.

[Key words] IL-1α; IL-1Ra level; Multiple sclerosis; Prognostic outcome

多發性硬化病（Multiple sclerosis，MS）是由T細胞介導的，以神經系統的慢性炎癥性脫髓鞘為主要特征的一種自身免疫性疾病[1-2]，其主要特征是大腦、脊髓中的脫髓鞘斑塊在時間、空間上的擴散，從而導致運動、感覺、視覺、認知等方面的功能障礙[3]。目前醫學界對于多發性硬化病的病因病機認知還不清楚，但不少研究指出，先天免疫調節功能紊亂、后天環境所致的異常自身免疫應答可能誘發該病的主要原因[4]。由于該病的自身免疫性，因而研究多集中在T細胞和B細胞上，但近年來不少學者發現，多種炎癥介質參與到MS的發病中，尤其是白細胞介素-1家族[5]。白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）是一種前炎癥細胞因子，在免疫炎癥反應中起到重要作用，一般是通過修飾基因起作用。在急性免疫反應中，IL-1的表達被嚴格調控，但在一些自體免疫性疾病中，IL-1會逃離這種調控，并慢性表達。IL-1α（Interleukin-1α）、IL-1Ra（Interleukin-1Ra）是主要的IL-1家族成員，臨床研究發現，在MS病灶中檢出IL-1α、IL-1β（Interleukin-1β），在惡化過程中血漿IL-1Ra水平升高。且IL-1α、可溶性IL-1受體對MS疾病嚴重程度有一定影響，提示IL-1家族參與到MS的病理生理過程中。為此，本研究特分析MS患者腦脊液和外周血中的IL-1α、IL-1Ra水平，探索其與多發性硬化癥之間的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年6月期間我院診治的多發性硬化病患者130例為病例組，并選取同期體檢的健康志愿者130例為對照組，其中病例組患者均為急性發病期MS，無其他自身免疫性疾病、呼吸道感染、腦膜炎、惡性腫瘤等疾病，近1個月內無免疫抑制劑、激素、抗生素等藥物治療史。同時對病例組的130例患者根據治療28 d后的療效判定分成預后良好組（治療有效的患者）與預后不良組（治療無效的患者）。病例組男49例，女81例，年齡24～59歲，平均（33.6±8.4）歲。對照組男52例，女78例，年齡23～57歲，平均（34.0±8.6）歲。兩組對象的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

①檢測方法：對兩組對象均進行IL-1α和IL-1Ra的檢測，其中病例組患者在治療前、治療7 d、14 d、28 d后四個時間點分別檢測，對照組在入組研究中檢測1次。兩組受檢對象均采集外周靜脈血5 mL和腦脊液3 mL，置于冰上，然后以3000 r/min的速率在冷凍離心機內離心5 min，取上清液，裝入1.5 mL的Eppendorf管中，然后置于-80℃的冰箱中保存，采用酶聯免疫法檢測外周血和腦脊液中的IL-1α、IL-1Ra水平，檢測試劑盒均采用美國MARKETINC公司生產的對應IL-1α、IL-1Ra試劑盒。②治療方法：病例組130例患者應用甲基強的松龍（Pfizer Manufacturing Velgium NV，注冊證號：H20080284）治療，500～1000 mg甲基強的松龍與5%葡萄糖溶液混合后給予患者靜脈滴注，每日1次，連續用藥5 d，然后根據患者的病情恢復情況適當調整用藥劑量，逐漸停藥。

1.3 觀察指標及評價標準

①病例組治療前與對照組患者的外周血和腦脊液中IL-1α、IL-1Ra水平。②病例組患者治療前、治療7 d、14 d、28 d后的外周血和腦脊液中IL-1α、IL-1Ra水平。③在治療28 d后對病例組的治療效果進行評測，參照Kurtzke神經功能量表[6]評分評估治療效果，將治療有效患者歸入預后良好組，將治療無效患者歸入預后不良組，對比病例組中兩個亞組治療前、治療28 d后的外周血和腦脊液中IL-1α、IL-1Ra水平，并與對照組進行對比。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內不同時間點重復測量進行方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的IL-1α、IL-1Ra水平比較

病例組患者外周血和腦脊液中的IL-1α水平均高于對照組，且IL-1Ra水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 病例組患者治療前后的IL-1α、IL-1Ra水平比較

治療7 d、14 d、28 d后，病例組患者外周血、腦脊液的IL-1α水平逐漸降低，IL-1Ra水平逐漸提高，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 對照組與病例組兩個亞組的IL-1α、IL-1Ra水平比較

經28 d的治療后，治療有效101例，無效29例。治療前預后不良組與預后良好組的各指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療28 d后，預后良好組的外周血、腦脊液的IL-1α、IL-1Ra水平與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;但預后不良組外周血、腦脊液的IL-1α水平均高于對照組，且IL-1Ra水低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

多發性硬化病（MS）是中樞神經系統的慢性炎癥脫髓鞘性疾病，具有遺傳易感性，是具有遺傳易感性的個體在病毒感染等因素的影響下出現的免疫調節紊亂所致的疾病[7-8]。該病病變范圍廣泛分布于腦室周圍白質、視神經、脊髓的傳導束、腦干、小腦等。該病好發于青壯年，多發病于20～40歲的人群，首發癥狀以視神經受損為主，以空間多發性和時間多發性為主要特征[9]。該病的病因病機尚未明確，過往研究主要集中于T淋巴細胞、B淋巴細胞在介導MS病理改變中的作用，李選民[10]對B細胞在多發性硬化病中的作用進行綜述，總結國內外的研究成果，指出B細胞在MS發病及靶點治療中的作用。李丹[11]的臨床研究認為，Th17（T helper cell 17）表達上調和Treg（Regulatory cell）下調與MS發病之間存在顯著相關性，其認為在臨床上靶向治療下調Th17水平和Treg水平，糾正Th17/Treg比例失衡能提高治療效果。

隨著臨床研究的深入，不少研究發現免疫、促炎細胞因子與抗炎細胞因子的比例失衡參與到MS的發病機制中。周冬亮等[12]研究認為，MS患者外周血中的Treg細胞減少，受Treg負調控影響的Th17細胞和樹突狀細胞（Dendritic cell，Dc）細胞表達增加，而Th17細胞和Dc細胞又分泌促炎因子，誘發一系列的自身免疫級聯反應，最終導致髓鞘脫失和軸突損害，導致MS發病。汪丹等[13]就抑炎癥細胞因子在MS發病中的機制進行綜述，從IL-4、IL-10、IL-27、IL-35、IL-37、TGF-β等細胞因子角度綜述，認為深度研究相關抑炎癥細胞因子，利于揭示MS的發病機制，為MS的靶點治療提供更多思路。本研究從白細胞介素-1α和白細胞介素1受體拮抗劑兩個方面探索與MS的相關性，結果顯示，相較于對照組，病例組MS患者外周血和腦脊液中的IL-1α水平明顯更高，且IL-1Ra水平更低，差異有統計學意義（P<0.05）;而隨著治療時間推移，患者的病情得到明顯好轉，病例組患者的腦脊液、外周血中IL-1α水平逐漸降低，IL-1Ra水平逐漸提高，差異有統計學意義（P<0.05）;提示IL-1α、IL-1Ra表達與多發性硬化病之間存在一定相關性，且隨著病情的好轉，IL-1α、IL-1Ra表達異常也逐漸緩解。本研究結果顯示，在病例組的兩個亞組中，預后良好組治療28 d后的IL-1α、IL-1Ra水平與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;但預后不良組治療28 d后的IL-1α水平明顯高于對照組，IL-1Ra水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;提示經甲基強的松龍治療后，預后良好患者的IL-1α、IL-1Ra水平逐漸趨于正常，提示臨床醫師可定期進行IL-1α、IL-1Ra的檢測，以判斷患者病情的嚴重程度及預后轉歸情況，從而及時調整治療方案，以取得滿意的治療效果。

IL-1α是IL-1家族中的成員之一，其具有多種生物學功能[14]。細胞內IL-1α作為重要的轉錄因子，能調節細胞生長分化，還可分泌到胞外參與機體的炎癥應答中[15]。IL-1α作為促炎癥反應的頂端調節因子，其也會受到多種內源性抑制因子的控制，如IL-1Ra、IL-1受體輔助蛋白等。其中IL-1Ra是首個描述為具有特異性受體拮抗劑作用的天然細胞因子，其能競爭性抑制IL-1α的激活[16]。不少臨床研究指出，通過IL-1Ra外源性給藥，提高機體的IL-1Ra水平，能有效阻斷兔子、小白鼠體內IL-1誘導的炎癥反應，提示這些細胞因子的內源性平衡失調可能會介導一些疾病發生。在多發性硬化病患者的急性發病期，患者外周血和腦脊液中的IL-1α水平驟然升高，IL-1Ra水平驟然下降，提示MS的發病可能與機體的炎癥反應相關。在發病期間，過量表達的促炎癥因子IL-1α水平抑制抗炎因子IL-1Ra的表達，導致IL-1α、IL-1Ra表達的失衡，從而導致機體發生較為嚴重的炎癥反應，進而誘發腦組織炎癥損傷，而經對癥治療后，外周血和腦脊液中IL-1α、IL-1Ra的表達逐漸恢復正常，炎癥反應得到控制，腦組織損傷程度明顯減輕，說明調節IL-1α、IL-1Ra的表達可能是MS的治療靶點。

綜上所述，白細胞介素-1α、白細胞介素-1受體拮抗劑與多發性硬化病的發病、預后轉歸密切相關，臨床醫師可定期檢測MS患者的IL-1α、IL-1Ra表達，判斷病情嚴重程度和病情轉歸情況，指導臨床醫師調整治療方案，獲得滿意治療效果。

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（收稿日期：2020-11-04）