肌酸激酶與高血壓的關系研究進展

尹春娥，羅 丹，王福軍

(湘西土家族苗族自治州人民醫院，吉首大學第一附屬醫院心血管內二科， 湖南 吉首 416000)

高血壓是心血管疾病、慢性腎臟疾病及人類早逝的主要危險因素，受環境、心理及生物因素的影響，已成為全球重要的公共衛生挑戰[1-2]。隨著研究的進展，人們發現高血壓不只是血流動力學異常的疾病，也是一種能量依賴性疾病。2000年，Brewster等[3]提出了一種新的高血壓和心血管疾病的遺傳因素，即肌酸激酶(creatine kinase, CK) 活性。該酶在男性、肥胖者和西非種族人群中相對較高[4]，是能量代謝的主要調節酶，多存在于骨骼肌、心肌及顱腦等高耗能組織中，能快速將磷酸肌酸中的高能磷酸酰基轉移到二磷酸腺苷 (ADP) 生成三磷酸腺苷(ATP)。機體中，CK與ATP利用酶緊密結合，可迅速為細胞或組織提供能量，參與離子跨膜轉運、肌肉收縮及腎小管鈉鹽重吸收[5]。此外，CK還有質子緩沖作用，通過利用ADP和H+合成ATP，緩沖細胞內的H+, 防止細胞酸中毒, 保護細胞功能，維持肌肉的正常舒縮[6]。代謝反應中的ADP是血小板活化和聚集的重要物質，CK催化ADP結合磷酸肌酸生成ATP，可減少ADP依賴的血小板活化和聚集[6-7]。有研究顯示，心肌梗死后血漿CK的升高可能是出血和出血性死亡的獨立預測因子[8]。

1 血壓產生與能量代謝

1.1心血管系統 平均動脈血壓取決于心輸出量及外周血管阻力。心血管系統類似于一個不斷運行的“泵”，推動血液進入尺寸越來越小的管道，每天泵出血液約10 000 kg，約需6 kg ATP維持人體血壓[6]。對于已存在高血壓的患者，心輸出量正常甚至很低，外周血管阻力增加是導致血壓升高的主要原因[6]。血管舒縮是一個活躍的化學反應過程，多種因素觸發胞漿內鈣離子升高，鈣離子與鈣調蛋白結合形成鈣-鈣調蛋白復合物，該復合物激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化，肌球蛋白輕鏈的磷酸化使橫橋ATP酶活性提高，并引起肌絲滑行并收縮(圖1)。

圖1 血管平滑肌收縮蛋白的激活流程 CaM 鈣調蛋白；Ca2+ 鈣離子；Ca2+-CaM 鈣-鈣調蛋白復合物；MLCK 肌球蛋白輕鏈激酶；MLC20 20KD的肌球蛋白輕鏈

鈣依賴途徑、RhoA/Rho激酶和一氧化氮(NO)-cGMP通路是血管平滑肌中調節血管舒縮的主要細胞內效應器，CK在其代謝進程中起重要的推動作用。代謝中肌酸和NO都由L-精氨酸合成，但合成肌酸比合成NO需要更多的L-精氨酸，且內皮攝取L-精氨酸的速率限制NO的合成速率，在高肌酸需求和高CK活性下可能降低L-精氨酸的生物利用度和NO合成速率, 從而增加血管阻力，因此推測CK對血管舒縮具有較強的調節作用[9-10]。

1.2腎臟 正常成人每天生成的原尿大約180 L，而排出體外的終尿量卻只有1.5 L左右，有99%以上的水分及大部分無機鹽被腎小管和集合管上皮細胞重吸收。主動重吸收中的鈉鉀泵，每消耗一分子ATP，逆電化學梯度泵出3個鈉離子和泵入2個鉀離子，據計算每天約有1.7 kg的氯化鈉被重吸收，約消耗3 kg ATP[6]。由此可知腎臟的重吸收是一個耗能的過程，高CK可能增加ATP的緩沖能力，增強腎臟潴鈉作用，且種族間未見差異性[3, 9-12]。2018年Brewster等[13]研究發現，血漿CK活性與高鈉攝入后24 h尿鈉排泄量呈負相關，血清CK的log CK每升高一個單位, 尿鈉排泄減少98.4 mmol/24 h。

1980年Guyton[6]提出動脈血壓的持續升高通過兩種途徑實現，即血管收縮和過度的腎鈉潴留。由肌酸激酶與心血管系統及腎臟的關系可見，維持血壓非常耗能，而產生和維持高血壓，細胞能量系統需要以更高的速率生成ATP。

1.3骨骼肌纖維類型 胞漿中富含CK活性的Ⅱ型(快收縮)骨骼肌纖維與糖酵解、胰島素抵抗緊密相關，可致葡萄糖的攝取和葡萄糖轉運蛋白-4(GLUT4)的表達降低，線粒體氧化葡萄糖、脂肪酸的能力減弱，脂肪組織對脂肪酸的儲存增加，從而增加肥胖及2型糖尿病的罹患風險，促進代謝性高血壓的形成[6, 14]。對于骨骼肌纖維成分的區分，其金標準是肌肉活檢。但靜息狀態下血漿CK可準確反映骨骼肌纖維中的組織CK，因此靜息狀態下高水平的血漿CK可作為Ⅱ型骨骼肌纖維占優勢的標志[4，9-10]。2017年Haan等[4]研究發現多民族中，靜息血漿CK與肥胖獨立相關，血清CK的對數值 (log CK) 每升高一個單位, 腰圍增加8.91 cm，體重指數增加3.6 kg/m2。

其次，Ⅱ型(快收縮)骨骼肌纖維較I型(慢收縮)骨骼肌纖維的血管分布稀疏、血管阻力高，這可能是高CK人群出現相對較大外周血管阻力和較高血壓水平的原因[3, 6, 15-16]。

2 血壓與CK相關的證據

自2000年Brewster等提出CK是一種新的高血壓和心血管疾病的遺傳因素后，2006年Brewster等[9]對荷蘭阿姆斯特丹市的普通人群進行分層隨機抽樣調查，抽取1 444例市民(其中歐洲白人503例，南亞人292例，黑人580例，其他種族69例)進行研究，證實了CK與血壓獨立相關，調整性別、年齡、體重指數和種族后，血清CK的log CK每升高一個單位, 收縮壓和舒張壓分別增加8.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和4.7 mmHg。

2008年Brewster等[16]再次選取該地區46例特發性高CK血癥患者與普通人群進行研究，結果表明特發性高CK血癥患者具有更高的高血壓患病風險。他們推測較高的組織CK活性增加ATP緩沖能力，從而產生并維持高血壓水平，這點尚需要大規模的前瞻性研究來證實。

2011年Johnsen等[17]在隨機抽取的12 776例高加索人研究中，亦發現CK與血壓獨立相關，在調整了性別、年齡、體重指數、血糖、肌酐、體力活動和飲酒后，收縮壓及舒張壓均隨血清CK的增高而升高。該研究發現CK對血壓的作用不受降壓藥物治療的影響，亦發現已控制的高血壓及未控制的高血壓患者間CK水平無差異性。

2013年Oudman等[11]隨機抽取多種族中的1 444例普通人進行研究，他們發現CK水平與高血壓降壓治療失敗相關，即CK水平越高降壓治療的失敗率越高，他們預測進一步研究二者之間的關聯可能有助于改進難治性高血壓的治療策略。

2017年Yen等[18]在4 562例接受年度健康檢查的亞洲人群中發現循環中的CK水平隨年齡的增長、血壓的升高、體重的增加而升高。

同年，Emokpae等[19]就尼日利亞240例無并發癥的高血壓患者及100例血壓正常者的CK同工酶活性進行評估，并比較其是否存在性別差異。結果發現女性高血壓患者CK同工酶活性平均值顯著高于男性，而女性血壓正常者CK同工酶活性低于男性。

2019年Brewster等[20]對有關血壓與CK相關性的隨機對照研究進行系統評價。該評價納入10項研究，包含11篇文獻，評估了34 578例受試者的CK水平。其中有9項研究表明CK與血壓水平、高血壓(與正常血壓比較)和(或)治療失敗相關，調整其他因素后，血清CK的log CK每升高一個單位, 收縮壓升高3.3～8.0 mmHg。

2019年Horjus等[21]測定了117例有早發子癇前期妊娠史的婦女和50例無妊娠并發癥婦女的血清CK活性和血壓，發現有早發子癇前期孕產史婦女的血清CK活性與收縮壓顯著相關，而無并發癥孕產史婦女的CK和血壓未見明顯的相關性。

2020年Brewster等進行CK和心血管血流動力學的關系研究(HELIUS研究)顯示靜息狀態下血清CK的log CK每升高一個單位，收縮壓和舒張壓分別增加10.5 mmHg和6.4 mmHg，體循環血管阻力、每搏輸出量、心輸出量和心肌收縮力依次增加20%、39%、14%和23%。研究顯示，CK與血壓的關系可能是由體循環血管阻力和每搏量的增加所致。該研究拓展了對CK相關高血壓的認識，可能為以抑制CK為降壓方案的試驗提供了信息[22]。

3 干預性研究

β-胍基丙酸(GPA)是一種肌酸類似物，可競爭性抑制細胞對肌酸的攝取，降低CK的反應量。在動物試驗中，GPA降低了組織細胞內肌酸和磷酸肌酸，可增加骨骼肌的疲勞耐受性和缺血期間的存活率，并可適度降低心肌收縮力，且可安全應用于人類[23]。

在高血壓降壓治療方面，已有動物試驗證實GPA的有效性。2016年，Karamat等[24]將16周齡雄性自發性高血壓大鼠隨機分為添加GPA治療組和對照組，采用尾袖套法測量血壓，觀察4周，結果發現GPA可安全、可逆地降低自發性高血壓大鼠的收縮壓與舒張壓，有明顯的血管擴張和利尿作用。同時還發現治療組高密度脂蛋白膽固醇增加了46%。2017年，該研究小組進行了首次GPA人體試驗，證實了健康男性1周內使用低劑量的GPA是安全的，且耐受性良好[25]。

眾多研究顯示：(1)CK與血壓獨立相關，收縮壓及舒張壓均隨CK的增加而升高；(2)特發性高CK血癥患者高血壓的患病風險更高；(3)CK是高血壓降壓治療失敗的有效預測因子，其水平越高降壓治療的失敗率越高;(4)血漿CK活性與高鈉攝入后24 h尿鈉排泄量呈負相關;(5)血漿CK對血流動力學的影響，可能表現在增加體循環血管阻力和心臟每搏輸出量。

CK對血壓的影響可能在于其參與調節血管的舒縮、增加腎臟的重吸收等相關，確切的影響機制有待進一步研究證實。CK抑制劑有望成為降壓治療的新靶點，有研究證實CK競爭性抑制劑GPA可降低自發性高血壓大鼠的收縮壓及舒張壓，可安全應用于人類，具體療效有待進一步研究證實。