腦白質高信號與自發性腦出血

史曉英，何洪真，郭 星，呂佩源

(1.河北醫科大學 研究生學院，河北 石家莊 050017; 2.河北北方學院 研究生學院，河北 張家口 075000; 3.河北省人民醫院 神經內科，河北 石家莊 050051)

腦白質高信號(white matter hyperintensity, WMH)又稱腦白質疏松，指影像學上病變范圍大小不一的腦白質異常信號，其MRI表現為T1WI序列為等信號或稍低信號，T2WI及FLAIR序列呈高信號[1]。目前WMH的發病機制尚不清楚，可能機制包括慢性低灌注、血腦屏障通透性增加、血管內皮功能障礙、炎癥反應等[2]。自發性腦出血(spontaneous intracerebral hemorrhage, sICH)是指非外傷引起的顱內大小動靜脈和毛細血管自發性破裂所致的腦實質內出血，具有病情兇險、發病率高、致殘率高等特點[3]。sICH的發生風險及預后走向與年齡、抗血小板藥物、抗凝劑使用、血腫位置及大小、血腫擴張(hematoma expansion, HE)、基線格拉斯哥昏迷評分和腦室內出血(intraventricular hemorrhage, IVH)的存在和程度等多因素相關[4]。近年來WMH、腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)等腦小血管病影像學標記物被認為與sICH的發生及預后有關[5]。CMBs被認為是sICH的一種亞臨床表現，可高度預示sICH的發生，目前已證實CMBs的數目及分布特征與sICH的發生及復發密切相關；而WMH與sICH的關系盡管很早就受到重視，相關研究較多但爭議較大。本文通過對WMH與各型原發性sICH、靜脈溶栓(intravenous thrombolysis, IVT)、血管內治療(endovascular treatment, EVT)及口服抗凝藥物繼發的sICH之間的最新相關研究進展進行總結，探索其可能的病理機制，為sICH的預防及預后改善提供新思路。

1 WMH與sICH

1.1WMH與各型原發性sICH 流行病學顯示， 40%～50%的sICH患者存在WMH，大多數為中至重度WMH[6-7]。一項1 731例老年人參與的隊列研究顯示，深部WMH與高血壓引起的sICH發生風險相關，而側腦室旁WMH則與缺血性卒中和梗死后出血轉化均相關，但與梗死后出血轉化的相關性是前者的2倍[8]。可見WMH嚴重者，發生腦實質出血的風險高。此外，腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)的影像學顯示增加的WMH體積可以預測CAA復發的風險[9]。CMBs與WMH均是CSVD的特征性影像表現，常常共存；兩者的相關性已在不同的人群中進行了調查。研究發現，在健康老年人群中，CMBs的發生和嚴重程度與WMH顯著相關，這種關聯不受任何腦血管危險因素的影響，而是與衰老過程相關，這說明兩者存在共同潛在的病理機制[10]。研究發現[11]，年齡和高血壓是WMH最重要的危險因素，控制血壓可降低腦白質病變發生的風險。這表明高血壓可能參與了腦白質病變增加各型sICH發生風險的過程。預后方面，WMH的嚴重程度是sICH較差的短期和長期預后的獨立預測因素，包括疾病早期病死率的增加[12]。一項對4 948例患者綜合9項研究的薈萃分析結果顯示，腦白質病變與sICH患者較差的功能預后和較高的病死率顯著相關[13]。研究發現WMH的位置分布與sICH患者的病程預后亦相關[14]。然而，Lioutas等[15]研究111例sICH患者的WMH與功能預后之間沒有明顯的關聯。這可能與研究設計、平均血腫體積、評估方法不同有關。因此，急性期對sICH患者行MRI檢查可以評估預后。

1.2WMH與IVT sICH是溶栓最嚴重的并發癥之一，有癥狀的sICH與溶栓后不良結局相關。 據報道，sICH最常發生在IVT開始后的最初幾個小時內。研究顯示，WMH會增加急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)IVT后繼發sICH的風險。一項系統評價表明AIS靜脈或動脈內溶栓治療后，WMH的存在和嚴重程度始終與sICH風險增加和功能預后不良相關[1]，但該結果存在爭議。Chen等[16]研究還發現，IVT后遠端sICH發生率的增加與WMH范圍的擴大有關，這提示WMH患者存在潛在的全腦血管損傷，大腦WMH區域小血管脆性增加, 易發生血管破裂和出血。此外，WMH還與血小板的高活化和高凝性有關，這能夠降低溶栓后組織灌注，導致梗死灶的出血轉化增加。還有研究[17]表明，WMH的位置與AIS患者IVT的療效密切相關。與腦室旁WMH患者相比，深部WMH患者IVT后發生早期神經功能惡化和出血轉化的風險更高。然而一項基于亞洲人群的研究[18]發現，WMH的存在并不會增加IVT后癥狀性出血的風險，但與卒中后3個月時較差的功能預后相關。臨床上，對于AIS患者，關注WMH的變化可預測IVT后的結局。

1.3WMH與EVT WMH與AIS后血管內治療的預后相關。一項回顧性研究發現，中重度WMH與使用MERCI設備血栓切除術后發生實質性血腫的風險增加和臨床預后不良有關[19]。一項前瞻性隊列研究[20]顯示，術前中到重度WMH與EVT術后的患者功能預后更差有關，但在手術成功率和顱內出血方面沒有顯著差異。Boulouis等[9]在一項多中心研究中發現WMH嚴重程度與機械血栓切除術后sICH發生率無關。此外，一項單中心研究顯示，在使用支架的機械血栓切除術后，WMH的嚴重程度并沒有顯著增加sICH或死亡的概率，WMH負荷與手術預后之間沒有顯著的相關性[21]。這些發現可能說明了在高WMH負荷患者中使用現代血栓切除裝置更加安全。與IVT相比，EVT相關研究的sICH并發癥發生率與WMH關聯不強可能是微血管由于潛在白質病變的損傷容易泄漏, 而更容易受到全身溶栓的溶解作用的影響，而對EVT耐受性稍強。目前IVT或EVT術后患者WMH與急性腦梗死出血性轉化確切的機制尚不清楚，可能是由于WMH引起內皮功能障礙和血腦屏障破壞，使血管再通后再灌注引起的血液外滲和出血并發癥更易發生。

1.4WMH與口服抗凝藥物相關的sICH WMH在應用抗凝藥物導致的sICH中亦具有重要預測作用。研究顯示，WMH是口服華法林繼發顱內出血的危險因素[22]。一項多中心前瞻性觀察研究顯示伴有CMBs和中重度WMH的口服抗凝劑患者遠期發生sICH的風險增加[23]。但目前尚不能將WMH作為IVT、EVT或抗凝的禁忌證，仍需進行大樣本量的前瞻性試驗來證實[24]。有研究結果表明，對腦白質疏松癥患者進行溶栓治療仍然是有益的[25]。由于WMH增加sICH的風險并不能抵消這種治療帶來的總體益處，所以WMH的程度目前尚不能影響臨床決策。

2 WMH影響sICH患者預后的可能機制

2.1WMH與HE的關系 HE是決定sICH患者預后的重要因素[4]。sICH患者血腫體積增加可能是多因素的，包括腦白質減少、血腦屏障通透性增加、血管壁完整性下降等。而WMH可能是HE的重要危險因素，但目前研究結果不一致。一項回顧性研究(n=35)支持了WML增加HE風險的假設，該研究表明，隨著WMH嚴重程度的增加，發生HE的風險有增加的趨勢。這可能與WMH相關的小血管硬化、內皮細胞功能障礙、海綿樣結構改變，腦組織密度降低，結構完整性被破壞有關[26]。另一項回顧性研究發現WMH的進展與sICH體積增加相關，提示腦白質損傷可預測sICH體積[27]。然而，一項基于頭顱CT的研究發現WMH與初始出血量、血腫或血腫破入腦室無關，WMH與sICH預后較差之間的關系不是由血腫生長介導的，但HE與卒中后不良結局獨立相關[28]。此外, 兩項臨床隊列研究顯示WML并不會增加急性期血腫擴大的風險，但與sICH患者在卒中后180天內出現較差的功能預后相關[4]。可見，WMH與HE之間的聯系尚需進一步研究。

2.2WMH與IVH的關系 IVH是由腦室破裂出血引起的，是sICH預后的重要預測因素，可使病死率增加80%[29]。目前只有少數研究調查了sICH患者中WMH和IVH的相關性。一項對韓國的全國性隊列研究發現，sICH患者CT掃描中WMH的嚴重程度與IVH的發生有關。但該研究評估兩者關系時并沒有控制血腫位置[30]。一項對3 023例sICH患者的研究表明：在控制sICH的位置后，中重度的WMH是sICH患者發生IVH的危險因素。即使是在離腦室較遠的腦葉出血中，WMH越嚴重，發生腦室破裂的風險也會增加[29]。我們推測這可能與腦白質病變的不同過程包括內皮損傷、血腦屏障通透性異常和神經血管單位受損等導致腦組織對出血的抵抗力降低，同時較大的白質病變可削弱腦室壁，從而導致腦室破裂。最近一項研究發現，WMH的嚴重程度與IVH發病風險的增加呈劑量依賴關系，但與IVH嚴重程度無關[31]。然而一項使用安慰劑組對比進行急性出血性中風試驗的研究發現，sICH患者的WMH與不良預后有關，但與腦室擴張無關[28]，但該項研究的樣本量(n=262)較少。因此，WMH與IVH的關系尚需進一步探討。

WMH對sICH產生不良影響的機制是多種多樣的。嚴重的WMH反映了大腦對出血損傷的脆弱性。WMH潛在的微血管病變與腦萎縮、大腦可塑性下降、大腦半球間和半球內大腦網絡連接性喪失直接相關。同時WMH與認知能力下降、癡呆、抑郁等繼發現象均密切相關[1]，所有這些因素協同作用，不利于sICH后的恢復潛能。

3 WMH及其相關sICH的預防

首先臨床上針對已知的血管危險因素如血壓、血糖、血脂等，進行積極控制后，可減少WMH的進展及sICH的發生[32]。對于合并有中重度WMH、高出血風險的的AIS患者，可通過定量測量WMH體積、使用Fazekas量表評分、判定WMH位置等評估其嚴重程度來推測患者可能存在的出血風險，通過嚴格把握溶栓、取栓適應證，使用低劑量組織纖溶酶原激活劑(tPA)[1]，在高WMH負荷患者中使用現代血栓切除裝置，口服抗凝藥物者嚴格控制血壓和國際標準化比值[23]等措施積極預防sICH的發生，從而改善患者的預后。

WMH與各型sICH的發生風險及預后不良密切相關，其具體機制尚未完全明確。WMH不僅可增加高血壓性sICH、CAA及CMBs等的出血風險，同時也增加了AIS患者IVT、EVT術后及長期口服抗凝藥物的患者繼發sICH的風險。WMH對于sICH的預警和預后判斷價值越來越受到臨床重視，但根據目前指南，先前存在的WMH還不能作為AIS患者IVT或EVT的禁忌，也不能作為使用抗凝藥物的禁忌。未來還需要大型的前瞻性試驗進行驗證。臨床上對WMH進行早期預防和干預可能會降低未來sICH的發生風險，改善功能預后。