康艾注射液聯(lián)合貝伐珠單抗注射液和DP方案對非小細(xì)胞肺癌療效及血清腫瘤標(biāo)志物、預(yù)后的影響

王 愛

(菏澤市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科， 山東 菏澤 274000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣[1]，在明確診斷肺癌患者中，80%的患者屬于中晚期，該類患者多不適宜手術(shù)治療，且預(yù)后相對較差。以鉑類藥物作為基礎(chǔ)的化療方案在晚期NSCLC中具有重要地位[2-3]。不過，隨著醫(yī)療模式的改變，對于肺癌的治療不僅限于鉑類等西藥治療，中醫(yī)藥在惡性腫瘤綜合治療領(lǐng)域中的作用越來越受到關(guān)注。研究表明[4]，康艾注射液可改善患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量，但遠(yuǎn)期效果不顯著。隨著NSCLC發(fā)生機(jī)制研究的深入，研究表明[5]，腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)密切相關(guān)，因此，提出抗血管治療或能使NSCLC患者獲益。我院對行DP治療的NSCLC聯(lián)合應(yīng)用康艾注射液、貝伐珠單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可提升臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 回顧性的選取2017年10月至2020年10月我院收治的95例NSCLC患者作為研究對象。納入標(biāo)椎：(1)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期[6]；(2)年齡≥45歲，且臨床資料完整；(3)均在本院接受治療，無中途轉(zhuǎn)入、轉(zhuǎn)出者，且所有患者接受完整治療；(4)治療依從性強(qiáng)，且具隨訪資料。排除標(biāo)椎：(1)符合手術(shù)適應(yīng)證；(2)合并其他腫瘤，或其他肺部疾?。?3)接受化療前1個(gè)月外科手術(shù)或外傷史。所有患者以治療方式分為3組，單純DP治療(對照組)30例，男22例、女8例，年齡46～79歲，平均年齡(62.03±4.02)歲，病程4個(gè)月～11年，平均病程(2.97±0.53)年；TNM分期，Ⅲa期9例、Ⅲb期13例、Ⅳ期8例?？蛋⑸湟郝?lián)合DP治療(觀察組一)34例，男19例、女15例，年齡45～83歲，平均年齡(63.73±4.00)歲，病程4個(gè)月～12年，平均病程(2.80±0.55)年；TNM分期，Ⅲa期11例、Ⅲb期11例、Ⅳ期12例?？蛋⑸湟号c貝伐珠單抗聯(lián)合DP治療(觀察組二)31例，男17例、女14例，年齡45～80歲，平均年齡(63.11±4.06)歲，病程3個(gè)月～11年，平均病程(2.94±0.50)年；TNM分期，Ⅲa期10例、Ⅲb期11例、Ⅳ期10例。3組年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。本研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言。

1.2方法 DP化療方案：施行化療前1 d服用地塞米松(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021898)，口服，7.5 mg/次、2次/d，共3 d，且化療期間給平衡液水化、鹽酸格拉司瓊(武漢百科藥物開發(fā)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103560)/鹽酸甲氧路普安(南潤弘制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020322)預(yù)防胃腸道反應(yīng)；75 mg/m2多西他賽注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093850)+0.9%生理鹽水共250 ml靜脈滴注，后20 mg/m2順鉑注射液(云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740 )+0.9%生理鹽水共500 ml靜脈滴注，且順鉑應(yīng)用化療1～4 d共4 d，多西他賽、順鉑方案以21 d為1個(gè)治療周期，共4個(gè)治療周期?？蛋⑸湟海?00 ml康艾注射液(長白山制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026868)，1次/d、20 d/1個(gè)治療周期，共4個(gè)治療周期。貝伐珠單抗：15 mg/kg貝伐珠單抗靜脈滴注[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批準(zhǔn)文號S20120069]，1次/d。

1.3觀察指標(biāo) (1)療效。所有患者治療結(jié)束后2個(gè)月評價(jià)治療效果[7]，療效分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，且有效率=(CR+PD)/總例數(shù)×100%。(2)血清生化因子。收集3組治療前、治療后(治療2個(gè)月后)血清VEGF及糖類抗原19-9(carbohydrate antigen19-9，CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin fragment 19，CYFRA21-1)水平，其中VEGF采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測，CA199、CEA、CYFRA21-1采用電化學(xué)發(fā)光法測定。(3)生存質(zhì)量。收集3組治療前(T0)、治療2個(gè)周期(T1)及治療結(jié)束后2個(gè)月(T2)的生存質(zhì)量水平，生存質(zhì)量水平采用肺癌生存質(zhì)量評價(jià)量表(functional assesment cancer therapy-lung cancer，F(xiàn)ACT-L)[8]評價(jià)，F(xiàn)ACT-L評分包括5個(gè)維度共36個(gè)條目，每個(gè)條目以0～4分計(jì)，得分越高示生活質(zhì)量越優(yōu)。(4)生存時(shí)間。收集3組生存時(shí)間并比較。

2 結(jié) 果

2.1療效 3組近期療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組二PR為48.39%，顯著高于對照組的20%(P<0.05)；觀察組二SD為12.9%，顯著低于對照組的40%(P<0.05)。且觀察組一、觀察組二的有效率分別為70.59%、80.65%，均顯著高于對照組的43.33%(P<0.05)。見表1。

表1 3組近期療效比較[例(%)]

2.2血清生化因子 3組血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1均以時(shí)間因素、組別因素以及時(shí)間因素和分組的交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組治療后血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1水平均顯著下降(P<0.05)；治療前3組血清生化因子比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1均以對照組>觀察組一>觀察組二(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清生化因子比較

2.3生存質(zhì)量 3組FACT-L評分以時(shí)間因素、組別因素以及時(shí)間因素和分組的交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組FACT-L評分T1下降至最低(P<0.05)，觀察組一、觀察組二T2時(shí)點(diǎn)FACT-L評分顯著高于T0(P<0.05)；組間比較，T0時(shí)點(diǎn)3組FACT-L評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，T1、T2時(shí)點(diǎn)均以觀察組二>觀察組一>對照組(P<0.05)。見表3。

表3 3組FACT-L評分比較分)

2.4生存時(shí)間 95例NSCLC患者隨訪5～39個(gè)月，對照組平均隨訪16.43個(gè)月，觀察組一平均隨訪15.06個(gè)月，觀察組二平均隨訪16.65個(gè)月。3組生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log ranχ2=6.389，P=0.041)。且觀察組二生存時(shí)間顯著高于對照組(log ranχ2=6.533，P=0.011)，顯著高于觀察組一(log ranχ2=4.522，P=0.033)，觀察組一與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log ranχ2=0.017，P=0.897)。見圖1。

圖1 3組生存曲線

3 討 論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)原發(fā)性肺癌生物學(xué)角度為NSCLC。既往研究顯示[9]，肺癌腫瘤部位、侵犯范圍、病理類型等決定了其臨床癥狀，如NSCLC以咯血、胸痛、消瘦為臨床癥狀。不過，在患者覺察到典型癥狀時(shí)，往往已經(jīng)發(fā)展到了疾病晚期。對于中晚期NSCLC患者而言，如何提高治療有效率、提升生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間也是臨床醫(yī)師考慮的重點(diǎn)。DP是治療NSCLC常用且重要的化療方案。多西他賽可通過微管蛋白聚合作用、微管解聚作用而形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂[10]，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖效果。順鉑則可以直接作用于DNA，破壞DNA或干擾DNA合成，致使細(xì)胞周期阻滯于S期并引發(fā)細(xì)胞凋亡[11]，最終達(dá)到抗腫瘤作用。本研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)DP化療后能獲得臨床治療有效率，且治療后血清VEGF及腫瘤標(biāo)志物CA199、CEA、CYFRA21-1均顯著下降。但DP化療效果有限。

本研究結(jié)果顯示，DP聯(lián)合康艾注射液的觀察組一以及DP、康艾注射液、貝伐珠單抗三者聯(lián)合的觀察組二有效率均顯著高于對照組，且治療后血清VEGF及腫瘤標(biāo)志物CA199、CEA、CYFRA21-1均顯著低于對照組，即DP聯(lián)合康艾注射液(及貝伐珠單抗)能提高NSCLC臨床治療效果。盡管DP化療的臨床效果得到國內(nèi)外學(xué)者們的認(rèn)可，但不可否認(rèn)的是，DP化療肝腎功能損傷、惡心嘔吐、脫發(fā)、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率較高[10]。本研究中3組接受2個(gè)治療周期，其FACT-L評分顯著下降。但聯(lián)合康艾注射液(及貝伐珠單抗)FACT-L評分要高于對照組(P<0.05)。對于康艾注射液在惡性腫瘤患者生活質(zhì)量方面的積極作用已有大量研究報(bào)道，其主要成分人參、苦參、黃芪均被證實(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞的生長并提高免疫功能[12]。于中醫(yī)角度考慮，人參具大補(bǔ)元?dú)狻⒔∑⒁娣沃茫鄥⒕咔鍩嵩餄?、散結(jié)止痛之功，黃芪具補(bǔ)氣升陽、托毒排膿之效，這正與NSCLC的治則-扶正解毒-相一致。雖然康艾注射液有助于改善NSCLC患者生活質(zhì)量，但同聯(lián)合貝伐珠單抗的觀察組二的生存時(shí)間相比，不僅對照組的生存時(shí)間下降，其DP聯(lián)合康艾注射液的觀察組一生存時(shí)間也低于觀察組二，即聯(lián)合貝伐珠單抗注射液不僅能改善患者生存質(zhì)量，也能延長生存時(shí)間。在腫瘤發(fā)展中，新生血管形成起著重要作用。VEGF可結(jié)合其受體激活下游信號通路致使細(xì)胞因子大量釋放，而促進(jìn)血管內(nèi)細(xì)胞增殖、血管構(gòu)建，從而參與腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移。同時(shí)，腫瘤進(jìn)展也將導(dǎo)致正常情況下微量檢出的CA199、CEA、CYFRA21-1等腫瘤標(biāo)志物大量檢出。而高水平的VEGF及CA199、CEA、CYFRA21-1其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響NSCLC患者生存時(shí)間的重要影響因素。貝伐珠單抗是針對VEGF的重組人源化單克隆IgG抗體，可特異性結(jié)合VEGF而阻斷VEGF受體激活進(jìn)而抑制血管生成[13]，但不干擾VEGF通路意外的靶點(diǎn)，最終通過促進(jìn)腫瘤生長血管退化縮小瘤體、降低腫瘤血管密度、增加藥物濃度以提高腫瘤細(xì)胞的化療藥物敏感性以及抑制腫瘤相關(guān)血管新生/再生等達(dá)到抗腫瘤作用。因此，同對照組、觀察組一相比，觀察組二不僅血清VEGF及腫瘤標(biāo)志物水平顯著下降，且生存時(shí)間得以延長。本研究嘗試分析康艾注射液及貝伐珠單抗聯(lián)合DP化療方案治療NSCLC的臨床效果，但NSCLC基礎(chǔ)化療方案眾多，對于康艾注射液及貝伐珠單抗聯(lián)合何種化療方案能使患者獲益更多需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，康艾注射液及貝伐珠單抗聯(lián)合DP化療方案，能提升臨床有效率、改善生活質(zhì)量，并延長生存時(shí)間。因此，對于NSCLC能耐受康艾注射液、貝伐珠單抗、DP化療方案的NSCLC患者而言，三者聯(lián)合不失為一種良好的治療方案。