平陽霉素聯合超化碘油混懸液經動脈介入栓塞治療肝血管瘤患者中遠期療效研究*

唐文濤，黃 會，蔡嬋娟

肝血管瘤(hepatic hemangioma，HH)為最常見的肝臟良性腫瘤，發病率為0.7%～7.0%，好發于女性，在瘤體較小、臨床癥狀較輕時可不治療[1]。當瘤體直徑≥4 cm或鄰近肝包膜，壓迫周圍器官，可引起一系列的臨床癥狀。此時，則需要及時的治療[2]。既往常采取外科手術治療較大的肝血管瘤，但存在創傷大和容易出現并發癥等缺點。隨著介入技術的飛速發展，經動脈介入栓塞治療肝血管瘤被廣泛應用[3]。平陽霉素-超化碘油混懸液(pingyangmycin-lipiodol suspension, PLS)和博來霉素-超化碘油混懸液均為臨床常用的栓塞劑，而平陽霉素與博來霉素的藥理作用機制相似，均為抗腫瘤抗生素，可抑制和破壞血管內皮細胞。然而，博來霉素為13種組分的復合物，以A2為主要組分，大量應用時可導致肺纖維化，臨床使用需控制其劑量[4]。平陽霉素為我國學者自主研發的抗腫瘤藥物，為單一的A5組分制品，是一種溫和的血管硬化劑，其肺毒性相對較低[5]。本研究采用經動脈栓塞治療肝血管瘤患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年2月～2016年12月天門市第一人民醫院收治的肝血管瘤患者56例，男性25例，女性31例；年齡23～62(39.2±8.9)歲。診斷符合《肝血管瘤診斷和治療多學科專家共識》[6]標準。血管瘤位于肝左葉18例，肝右葉29例，雙葉9例；瘤體直徑為4～15(9.3±1.9)cm，無介入治療禁忌證。排除標準：①合并精神系統疾病；②伴有造血系統疾病；③合并其他肝臟實質性疾病。將患者分成兩組，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審批，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在觀察組，采取PLS動脈介入栓塞治療，采用Seldinger技術，將5F肝動脈導管經右側股動脈插入，行腹腔干和腸系膜上動脈造影，明確肝血管瘤的數目、體積、位置、供血狀況等。超選擇動脈插管至供血支，將平陽霉素(哈爾濱萊博通藥業有限公司，批準文號：H23021807)8 mg加入超液態化碘油(法國Laboratorie Guerbet公司，批準文號：H20050307)8 ml充分混合，在透視下緩慢注入。當存在數支供血動脈時，則分別超選擇插管行PLS栓塞治療，至瘤體充分填滿為止。術后，常規應用護肝治療，必要時應用抗生素；在對照組，采取博來霉素-超化碘油混懸液動脈介入栓塞治療，取博來霉素(日本化藥株式會社，批準文號：H20090885)15 mg加入超液態化碘油15 ml充分混合，經動脈插管注入等操作同上述觀察組。

1.3 療效判斷 經CT檢查判斷療效[7]，瘤體縮小≥50%為顯效，瘤體縮小但縮小體積<50%為有效，瘤體無變化或進一步增大為無效，總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 典型病例治療情況 見圖1、圖2。

圖1 肝血管瘤患者接受DSA下治療 A：治療前，DSA造影顯示肝血管瘤；B：栓塞后，DSA造影顯示供血動脈被完全栓塞

圖2 肝血管瘤患者接受DSA下檢查和治療 A：治療前，DSA顯示肝血管瘤形態；B：栓塞后，DSA顯示肝血管瘤明顯縮小，未見肝動脈-門靜脈漏

2.2 兩組臨床療效比較 在治療后6個月，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05，表1)；對療效不滿意者，行2次介入栓塞治療，治療方法同初次治療。在初次治療后36個月，兩組臨床療效比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組治療后臨床療效(%)比較

2.3 兩組并發癥發生率比較 介入后發生的并發癥經對癥處理后均在2～7 d好轉或消失，兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組并發癥發生率[n(%)]比較

2.4 兩組治療后瘤體變化情況比較 在治療后6個月、12個月和24個月后，觀察組瘤體直徑均顯著小于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組治療后瘤體直徑變化比較

3 討論

治療肝血管瘤的方法主要有手術切除、介入栓塞和射頻消融等，其中手術切除是治療肝血管瘤最有效的方法，可100%切除瘤體，避免瘤體增大等不良后果。然而，手術存在創傷較大、并發癥較多等缺點，部分患者不能耐受[8]。射頻消融作為一種微創療法，雖然具有創傷小、恢復快等優點，但難以保證血管瘤組織全部壞死，療效不穩定，且腫瘤鄰近肝門或大血管為治療禁忌，故射頻消融并非肝血管瘤的常規治療療法[9]。介入栓塞則可兼顧微創和療效，通過選擇性插管，將栓塞劑填充至靶部位血竇腔，阻斷血管瘤的供血動脈，使血栓形成、機化、纖維化，達到瘤體縮小的目的[10]。平陽霉素為我國學者研發的博來霉素類抗腫瘤抗生素，具有破壞血管內皮細胞的作用，可促進瘤體內炎癥反應加劇、微血栓形成，加速組織纖維化，發揮祛血管功效[11]。超化碘油的流動性較高，可流向異常擴張的血竇，且受肝血管瘤內血竇流速緩慢的影響，超化碘油可在血竇內填充、沉積[12]。兩者混合制成的PLE則能在肝血管瘤內選擇性沉積并長時間滯留，使平陽霉素緩慢釋放，發揮祛血管作用，達到閉塞肝血管瘤的效果[13]。

另外，博來霉素在國內外應用廣泛，博來霉素-超化碘油也能作為介入栓塞劑應用于肝血管瘤的治療，但其肺毒性也使其應用受限[14]。博來霉素累計使用劑量超過160 mg時，可誘發肺纖維化[15]。本研究嚴格控制每次介入栓塞治療的博來霉素使用劑量≤15 mg，隨訪36個月期間未發現肺纖維化，說明本研究應用博來霉素劑量合適，未出現肺毒性反應。雖然平陽霉素與博來霉素藥理作用相似，但兩者主要成分有所不同。本研究就兩種栓塞劑的影響效果進行分析，發現治療后早期6個月觀察組總有效率高于對照組，即PLE栓塞效果優于博來霉素-超化碘油。考慮該結果一方面與平陽霉素單一A5組分能發揮更快、更強的祛血管作用有關[16]；另一方面與受博來霉素肺毒性的影響，使用劑量受限，未能應用足夠的藥物，導致療效發揮較慢、較弱[17]。但相關報道較少，造成該療效差異的原因還需后續研究的深入探析。不僅如此，觀察組治療6個月、12個月、24個月后瘤體最大徑縮小與對照組相同，兩組在治療后36個月時的臨床療效相近，提示兩種栓塞劑中遠期栓塞效果相當、療效顯著。超化碘油具有導向性，與平陽霉素或博來霉素混合，可使藥物濃聚、持續釋放，長期、逐步破壞肝血管瘤內血竇內皮細胞，形成血栓并機化，促進血管瘤纖維樣結構形成，使瘤體皺縮而閉塞[18]。另有研究指出，肝血管瘤作為血管畸形疾病，血流緩慢，瘤體較大，栓塞劑注入后主要沉積于瘤體周圍，碘油難以進入、沉積于瘤體中心，導致瘤灶大小對臨床療效較大，瘤灶較大者療效較差[19]。對此，其他學者提出[20]，超選擇插管能抵達靶血管深部而更有效栓塞，瘤體較大者行分次栓塞治療也能避免栓塞不全等后果。本研究也經超選擇插管，并對部分栓塞效果差者進行二次栓塞，可能是兩組中遠期療效均較好的原因。

另據文獻報道[21]，栓塞可引起病灶壞死吸收熱和疼痛，消化道反應也是博來霉素類抗腫瘤抗生素常見的不良反應。本研究中，兩組介入后均出現數例惡心嘔吐、腹痛、發熱表現，但經對癥處理后均在2～7 d好轉或消失，提示博來霉素-超化碘油和PLE介入栓塞治療肝血管瘤引起的并發癥，經積極治療均可減輕、好轉，安全性良好。另外，膽總管以上膽管血供均來自肝動脈，其分支在膽管周圍可形成以膽管為軸心的周圍血管叢，再伴行門靜脈或直入肝竇，故肝動脈栓塞時可誤傷膽道血管，引起膽管壞死。外國學者還指出，富血供型肝血管瘤周圍供血動脈多，超化碘油可使大部分栓塞劑進入瘤體，但乏血供型肝血管瘤無顯著增粗的血管，及時行超選擇插管，也可能出現部分栓塞劑進入周圍血管，引起肝、膽損傷。PLE的抗腫瘤及祛血管作用更強，對周圍正常組織產生更強的刺激作用,也可能較博來霉素-超化碘油引起更嚴重的肝膽損傷。本研究表明，博來霉素-超化碘油與PLE介入栓塞治療肝血管瘤未引起肝膽損傷，未造成嚴重后果，具有一定的安全性。因此，肝血管瘤患者介入栓塞術中不論使用何種栓塞劑，都應盡可能避免栓塞劑進入周圍組織血管，術后則應注意監測肝膽損傷情況，及時予以干預措施，以保護患者相關臟器的功能。