替諾福韋聯合索拉非尼治療乙型肝炎相關中晚期原發性肝癌患者臨床觀察

安西全，李 燕，孟根才次克

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，對人體健康造成極大的危害[1]。乙型肝炎病毒感染是我國原發性肝癌(PLC)的主要病因[2]，發現腫瘤時多處于中晚期，失去肝移植或手術根治的機會，放療和化療通常無法收到令人滿意的療效[3]。如何提高中晚期肝癌患者的生存率是臨床急待解決的科學問題，故而探索慢性乙型肝炎相關中晚期肝癌的有效療法，對患者生存質量的改善大有益處。本研究探討了替諾福韋聯合索拉非尼治療乙型肝炎相關性中晚期肝癌的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年10月～2019年10月我院收治的乙型肝炎相關中晚期PLC患者80例，男53例，女27例；年齡在38～78歲，平均年齡為54.4±3.7歲。診斷符合相關指南的標準，其中中期51例，晚期29例。將患者分為兩組，兩組性別、年齡和病情等一般資料比較，無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 給予所有患者護肝和支持對癥治療，并給予富馬酸替諾福韋(葛蘭素史克天津有限公司，國藥準字H20153090)300 mg口服，1次/d；在觀察組，在富馬酸替諾福韋治療的基礎上，給予甲苯磺酸索拉非尼(Bayer Pharma AG，批準文號/注冊證號H20160201，執行標準進口藥品注冊標準JX20060053)0.4 g口服，2次/d，觀察12個月。

1.3 療效評定標準 依據Karnofsky生存質量評分標準[4]，治療后患者Karnofsky評分提高了至少20分，評定為顯效；治療后患者Karnofsky評分提高了10～20分，評定為有效；治療后患者Karnofsky評分提高了<10分或沒有變化，評定為穩定；治療后患者Karnofsky評分降低，則評定為無效[5]。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組患者總有效率顯著高于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效(%)比較

2.2 兩組肝功能指標比較 見表2。

表2 兩組肝功能指標比較

3 討論

肝臟在維持凝血系統平衡方面起著重要的作用，血漿中的大部分凝血因子、生理性抗凝血因子以及纖維蛋白溶解因子都是在肝臟合成，肝臟具有強大的代償、儲備、再生能力。中晚期肝癌出現肝功能失代償期，多有較全面的肝損害，肝功能損傷越嚴重，合成的凝血因子也就越少，凝血功能也就越差。所以，肝功能指標與凝血功能指標呈正相關，凝血功能是反映肝臟功能的重要指標。凝血酶原時間(PT)測定是檢查機體外源性凝血系統功能有無障礙的過篩試驗，凝血酶原時間試驗不僅適用于外源性凝血途徑的先天性凝血疾病及獲得性出血性疾病的診斷，同時對診斷重癥肝炎及早期肝硬化有重要意義。活化部分凝血活酶時間(APTT)測定是臨床上最常用的反映內源性凝血系統凝血活性的敏感篩選試驗，是反映內源凝血途徑特別是第一階段的凝血因子綜合活性的一項凝血功能檢查指標，廣泛用于過篩測定內源途徑凝血因子的缺陷。凝血酶時間(TT )是反映體內抗凝物質的指標，它的延長說明纖溶亢進，在低(無)纖維蛋白原癥、DIC和類肝素物質存在時出現延長，TT縮短無臨床意義。血漿纖維蛋白原(FIB)是存在于血漿中的一種蛋白質，為血液凝固因子之一，測定血漿纖維蛋白原有助于了解凝血機能狀態。

甲胎蛋白是肝癌敏感的特異性較高的標志物，因為甲胎蛋白被認為是由于肝細胞相似的幼稚細胞所產生的，在肝癌癥狀出現半年前，就可能在其血清中檢測到。血清甲胎蛋白上升要早于影像學檢查診斷，也就是說要比B超和CT等檢查早，故具有早期診斷的優點，被列為診斷肝癌的首選指標。甲胎蛋白對于肝癌的檢出率約為80%，甲胎蛋白水平越高，一般提示預后越差，故甲胎蛋白的高低是評價肝癌治療效果的一項重要指標。

乙型肝炎相關性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，具有較高的發病率，發現時腫瘤多處于中晚期，失去手術根治的機會，放療和化療通常無法達到令人滿意的治療療效。從相關文獻可以看出，乙型肝炎相關性肝癌患者血清HBV DNA水平較高，因為慢性乙型肝炎與原發性肝癌關系密切。由于乙型肝炎病毒在肝細胞內與人體染色體整合，是癌變的啟動因素，整合后的肝細胞易于受到一系列的刺激而發生轉化。在各種刺激因子和生長因子作用下，可以導致整合了病毒基因的肝細胞發生轉化，某些原癌基因被激活，抑癌基因可能產生突變，均可能促進癌變的發生，故從這個角度來看，通過控制患者HBV DNA水平，對提高患者生存質量具有重要的積極意義。

富馬酸替諾福韋屬于一種核苷酸類抗病毒藥物[6]，屬于抗病毒治療的一線用藥，其能夠對HBV DNA的復制進行高效和快速的抑制，同時該藥具有較低的耐藥性，能夠將患者肝細胞的炎癥發生率降低到最低限度，從而對患者的肝損傷進行有效的修復[7，8]。索拉非尼是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物[9]，可同時作用于腫瘤細胞和腫瘤血管，具有雙重的抗腫瘤作用，即可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路，而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制VEGFR和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長[10，11]，對肝癌的治療療效明顯[12]。

本臨床研究顯示，對于乙型肝炎相關中晚期肝癌患者實施替諾福韋與索拉非尼聯合治療效果顯著，能夠有效改善患者肝功能，降低AFP水平。主要是由于聯合治療具有較好的協同效果，從而更好地改善患者的肝功能。

綜上所述，對于乙型肝炎相關性中晚期肝癌患者實施替諾福韋與索拉非尼聯合治療是可行的，能夠有效改善患者肝功能，降低血清AFP水平，短期療效確切，值得臨床進一步驗證。