藥物獵手

唐納德·R·基爾希　奧吉·奧加斯

公元前 3300 年左右，一個饑寒交迫、身受重傷的人在意大利厄茲塔爾阿爾卑斯山脈的山峰間跌跌撞撞地走著，最終倒在了一條冰裂縫里。在那里，他以冰凍的狀態安靜地躺了 5000 年，直到1991年，徒步者們無意中發現了他的尸體，管他叫奧茨（tzi）。奧地利科學家融化了這具冰河時期的尸體，發現他的腸子感染了鞭蟲。剛開始，科學家認為奧茨和他同時代的人被這種寄生蟲感染后根本無計可施。然而隨后的發現，卻推翻了科學家的想法。

奧茨的熊皮裹腿里有兩塊獸皮，每塊獸皮里都包裹著白色的球狀物體。這些奇怪的球狀物體是樺木多孔菌的子實體，樺木菌具有抗菌止血的功效，其中含有能殺死鞭蟲的油狀物質。包裹在奧茨獸皮里的這些真菌很可能是世界上能找到的最早的醫藥，雖然冰河時期的藥物療效并不好，但至少是有用的。

在奧茨身上發現的真菌，闡明了人類獵藥的一個簡單真理：新石器時代的藥方并非來自巧妙的創新或理性的探尋，石器時代并沒有“喬布斯”式的大人物通過自己的遠見卓識發明驅蟲劑。相反，藥物的發現純粹只是靠運氣，在近代科學發展起來以前，藥物的發現完全依靠反復試錯。

上帝的藥典

世界上有兩類完全不同的醫生，第一類專注于臨床實踐，比如主治醫生和腦外科醫生;另一類專注于研究，致力于尋找能夠造福人類的新藥物。如今，主流的醫學研究者既是醫生也是分子生物學家，最典型的是在基因領域尋找突破的醫學學者。

與此不同的是，在文藝復興之前，最常見的醫學研究者，通常既是醫生也是植物學家。為什么呢？因為當時幾乎所有的新藥都是從植物王國中找到的。

在人類文明伊始的1萬年間，藥理學是植物學的一個特別分支，我們可以將這個時代稱為醫藥研發的“植物時代”。植物的每一部分都被視為上帝的藥典，包括花、根、種子、樹皮、樹汁、 苔蘚、海藻，人類通過采摘、去皮、研磨和燒煮將其變為良藥（事實上，英語的“藥”這個詞來源于古法語，在古法語中是“曬 干的藥草”的意思）。要發現新的良藥，既需要醫學知識，也需要植物知識，因此直到18世紀前，幾乎每一項藥學新發現都是由醫生兼植物學家提出的。

其中，最有名的是一位名叫瓦萊里烏斯·科爾都斯（Valerius Cordus）的德國天才?？茽柖妓褂?1515 年出生于德國黑森（Hesse），父親是一名醫生，叔叔是一名藥劑師。年幼的科爾都斯曾經跟隨叔叔去德國南部的荒野搜尋有藥用價值的植物，叔叔還教他如何從植物里提煉出藥水和藥膏。

在科爾都斯的時代，大部分藥劑師都喜歡煉金術，所謂的萬能藥就和治療皮疹的藥一樣普及。但自從科爾都斯開始在學術氛圍濃厚的維滕貝格（Wittenberg）求學后，就不再相信任何迷信或占卜術，他堅信藥劑師應該只相信觀察到的事實和可以證實的結果。

在讀研究生期間，科爾都斯開始講授關于古希臘著名藥劑師迪奧斯科里德（Dioscorides）的事跡，迪奧斯科里德也是一位植物學家，生活在公元 50 年左右，寫下了五卷藥草百科全書《藥材醫學》（De Matena Medica）。這部藥典巨著記錄了當時已知的每一種藥材，描繪了近 1 000 種不同的藥物。在之后的 1500 多年里，迪奧斯科里德所著的這套書在歐洲一直是醫師的案頭參考讀物。

科爾都斯肯定了《藥材醫學》一書，但同時指出歐洲人不能再依賴這本古人寫的書，必須要自己編寫當代藥典。為了完成這一任務，科爾都斯畢業后就積極投身于兩項事業：一項是在全球尋找可以入藥的新植物，第二項是撰寫一本基于證據而非基于傳統的新藥典。

1543 年，28 歲的科爾都斯出版了《藥典》（Dispen sato-Rium） 一書，這是第一本摒棄所有超自然和迷信色彩思想的藥理學書籍，只注重關于植物屬性和提煉方法的實證經驗。書籍列出了 225 種藥用植物，包括沒藥、番紅花、肉桂、胡椒、苦艾、阿拉伯樹膠、 菖蒲、樟腦、小豆蔻、黃瓜芽孢桿菌、瓜氨酸、茴香、香脂。科爾都斯對大量植物進行了細致入微的觀察，這本書對植物學的貢獻不亞于對藥理學的貢獻，成為下一個世紀被使用最廣泛的藥學手冊。

但科爾都斯并不滿足于記錄那些已知的藥物，還專注于探尋新藥物。受到兒時跟隨叔叔游歷的影響，他去了很多偏僻的地方，希望能發現新的植物，為《藥典》添磚加瓦。他還開始研究化學實驗，當時化學學科仍處在發展初期，與超自然的煉金術更為接近，而非一門實證學科。在做化學實驗時，科爾都斯同樣觀察入微，只記錄那些可以被重現的結果。

作為一名獵藥師，科爾都斯大部分時間都在探索植物世界，以尋找真理，但他同時也是一名配方設計師，希望使用剛剛發展起來的化學方法來合成已知藥物。

科爾都斯最成功的一項成果是合成乙醚（Ether），一些發展中國家至今仍在使用乙醚?？茽柖妓箤⒁颐逊Q為“硫磺”或“硫酸”，雖然他不是第一個發現乙醚的人，但用硫酸和酒精合成乙醚的方法毫無疑問是由他首先提出的。

他對于“酸的濃硫酸”和“甜的濃硫酸”（后者最終成為今天所使用的乙醚）的化學性質進行了系統性描述，包括揮發性強和易燃易爆等。和其他研究一樣，科爾都斯研究乙醚的最終目的是為了其醫用價值。他撰寫了一份關于乙醚醫學應用價值的詳細報告，包括增強黏液分泌和治療干咳等癥狀，乙醚的合成為當代制藥產業的創建打下了堅實的基礎。

那么，文藝復興時代的獵藥師過著怎樣的生活呢？

事實上，他們的生命大都很短暫，甚至就是一場悲劇。1544 年夏天，為了探尋泥濘中的藥用植物，科爾都斯去了佛羅倫薩和比薩的沼澤地，那里蚊蟲滿天飛。他雖然帶著收獲回到了羅馬，但卻不幸患上瘧疾去世了，年僅 29 歲。去世時，他至少對三門學科做出了杰出貢獻：植物學、化學和藥理學。

他的墓志銘是這樣寫的：“瓦萊里烏斯·科爾都斯在非常年輕時，就向世人解釋了植物的原理和功效?！敝参飼r代是藥物研發史上持續時間最長的時代，科爾都斯在沼澤地里孜孜不倦地搜尋，最終為醫藥事業而獻身的悲劇標志著植物時代的終結。

如今，幾乎沒有新藥是從植物里發現的，因為有藥用價值的植物早就被發掘殆盡。

尋找藥物“點金石”

在 19 世紀中葉以前，手術并不常見，因為手術非常危險，術后感染幾乎是無法避免的，而且感染常常會致命。直到 19 世紀末微生物學理論創建后，無菌技術才得以發展。更糟糕的是，當時對疾病的成因只有很粗淺的認知，甚至一無所知，因此對于手術干預的好處并沒有科學定論。再者，手術是在無麻醉的情況下進行的，痛苦的程度完全超出一般人的承受范圍。

我們可能很難想象無麻醉措施的手術是怎樣的感覺，但從著名醫學教授喬治·威爾遜（George Wilson）的描述中可窺知一二，威爾遜在1843年接受了截肢手術，并描述了手術過程：

可怕的黑暗席卷而來，我仿佛被上帝拋棄了，被世界拋棄了，絕望襲上心間，讓我永生難忘，盡管我非常想要遺忘這種感覺。手術過程中，盡管承受著巨大的痛苦，我的感官卻異常敏銳，別人告訴我病人處在我這樣的情況下的確會如此。我依然能清晰地回憶出手術的每一個步驟：鋪開醫療器具，纏繞止血帶，第一刀切下去，鋸斷骨頭，止血棉壓在皮膚上，扎緊血管，縫合表皮， 地上鮮血淋漓的殘肢。

在 19 世紀上半葉，手術是一種急救措施，比如截肢以防止壞疽、膿瘡引流、切開膀胱以摘除令人痛不欲生的結石（這是僅有的幾種比手術本身還要痛苦的疾?。?。醫生在手術過程中根本無法仔細查看，因為病人由于太痛苦一直在扭動、痙攣。手術的最佳策略就是速戰速決，速度越快，病人承受的痛苦越少。

為了減輕手術的痛苦，醫生嘗試了很多種可能的麻醉劑，包括酒精、印度大麻制劑和鴉片，但效果都不理想。雖然這些制劑的確能使人意識模糊，但卻無法抑制手術刀割開深層肌肉所帶來的痛感。物理方法效果也不是很好，比如將四肢放到冰里或是用止血帶扎緊以讓四肢變得麻木。有些大膽的醫生甚至提出勒病人的脖子或擊打他們的后腦勺，以便讓他們失去意識，當然大部分醫生并不贊同這種方式。

19 世紀的外科醫生已經習慣了這種場面，在他們眼里，手術就是一個充斥著血腥、翻滾和尖叫的過程，而且必須速戰速決。這也許就是為什么讓手術不再痛苦的方法并不是外科醫生提出的，而是由波士頓的一位牙醫威廉·莫頓（William Morton）提出的。

1843 年，24 歲的莫頓與伊麗莎白·惠特曼（Elizabeth Whitman）結婚，惠特曼是前國會議員的侄女，家世顯赫，父母看不上莫頓的職業。當時牙醫的地位跟理發師差不多，莫頓同意放棄牙醫工作，改學地位更高的醫學專業，惠特曼父母才最終同意兩人的婚事。

1844 年秋，莫頓進入哈佛醫學院，選修了查爾斯·杰克遜 （Charles Jackson）的化學課程。杰克遜了解乙醚的藥理學特性，包括其麻醉的功效，雖然他是一位聰明上進的醫生，但顯然也從未考慮過將乙醚用于手術。莫頓在杰克遜的一次講座中，了解了乙醚，他非常感興趣，于是回家就在寵物狗身上做了實驗并寫道：

1846 年春天，我用水獵犬做了實驗，把它的頭摁到了底部裝有乙醚的罐子里，吸入乙醚蒸汽后，水獵犬失去了意識。然后我把罐子拿走，大約3分鐘后，水獵犬蘇醒了，大聲叫喚，一躍而起跑進了 10 英尺 開外的水塘里。

之后，莫頓還用母雞和金魚做了實驗，得到了相同的效果?？吹竭@些成功案例后，莫頓在自己身上做了實驗，吸入乙醚蒸汽后，他自己也暈了過去，醒來后并沒有明顯的不適。莫頓覺得是時候將乙醚用在病人身上了。在波士頓的辦公室里，他實施了世界上第一例無痛拔牙手術，幫心懷感激的商人埃本·弗羅斯特（Eben Frost）拔掉了一顆蛀牙。

1846 年 10 月 1 日，《波士頓日報》（Boston Daily）刊登了莫頓奇特的手術過程。哈佛醫學院的外科醫生亨利·比奇洛（Henry Bigelow）看了這篇報道后非常感興趣，就說服了麻省綜合醫院負有盛名的外科主任進行一場公開測試，測試莫頓的手術麻醉過程是否真的有效。在 19 世紀進行這樣一場測試，無異于今天參加《美國偶像》真人秀。

這場手術的病人是愛德華·吉爾伯特·阿伯特（Edward Gilbert Abbott），他的頸部長了一個巨大的腫瘤，無麻醉切除腫瘤是一個異常悲慘和痛苦的過程，需要兩位身強體壯的護理人員站在兩邊，隨時準備摁住掙扎亂動的病人。

這一次會有所不同嗎？

之前從未有人在手術過程中使用過乙醚，因此醫院沒有可以讓病人在可控狀態下吸入乙醚的裝置。莫頓制做了一個裝置：一個圓底燒瓶，底部放有浸了乙醚的海綿。燒瓶上有兩個黃銅裝置連接的接口，通過一個靈巧的翻板控制，使得空氣從一個接口進入，通過乙醚浸濕的海綿后，從另一個接口讓病人吸入。

手術正式開始。手術刀劃破病人的脖子時，病人沒有反應，但胸口有規律的起伏證明他還活著，依然在呼吸。觀眾充滿敬畏地注視著這一切。如今，我們早已將麻醉劑視為理所當然，但可以想象對當時的醫生來說麻醉劑是多么神奇的東西！麻醉劑對于醫學的意義，不亞于火藥的發明對于戰爭的意義或動力飛行對于交通運輸行業的意義。

乙醚很快成為每一次大手術的必備藥品，人類對乙醚的需求量急劇上升，但卻供不應求。生產乙醚的過程并不簡單，需要先進的化學技術，這遠遠超出了藥劑師的能力范圍，藥房沒有能力大規模生產醫院和外科醫生急需的標準化乙醚。于是，另一位與洛克菲勒同樣偉大的企業家，通過將乙醚標準化催生了一個產業。

愛德華·羅賓遜·施貴寶（Edward Robinson Squibb）于 1819 年出生于特拉華州威明頓市。1845 年，26 歲的施貴寶畢業于賓夕法尼亞州費城的杰斐遜醫學院，隨后加入美國海軍，成為一名隨軍醫生，在大西洋和地中海艦隊待了四年，他對士兵的健康狀況非常擔憂。在他撰寫的文章中，描述了軍艦上士兵吃不飽飯、經常受到體罰的狀況，最重要的是軍艦上分發的藥品質量很差。

美國海軍醫學和外科局注意到了施貴寶的文章，外科局指示施貴寶在布魯克林海軍造船廠創建海軍實驗室，以生產高質量的藥品。他的第一項任務就是評估各個品牌的乙醚。施貴寶請了6個月假去杰斐遜醫學院進修，學習化學合成技術，以更好地理解如何生產及評估乙醚?；氐胶＼妼嶒炇液?，施貴寶測試了不同品牌的乙醚，發現純度差別非常大。于是他下定決心要找到標準化的生產方式，并且很快就發現了技術難點所在。

乙醚易燃易爆，但合成乙醚的過程卻需要高溫和火。在早期的一次實驗中，意外爆炸燒毀了施貴寶的雙眼眼瞼，從此，他晚上睡覺時不得不用一塊黑布遮住眼睛。1854年，這位堅持不懈的醫生兼化學家取得了重大突破。他采用蒸汽盤管加熱取代了明火加熱，從而大大改進了乙醚的生產過程。

由于預算縮減，海軍實驗室不得不在 1857 年關閉，于是施貴寶決定創建自己的公司。他在海軍實驗室附近成立了美國第一家制藥公司，公司取名為施貴寶（E. R. Squibb and Sons）。美國內戰大大增加了對藥品的需求量，施貴寶在海軍積累的人脈讓他順利拿到了軍隊合同。公司的地理位置也極具優勢，只要過一條馬路就能到海軍造船廠洽談合同，然后直接開車在同一條大街上送貨。

內戰結束后，施貴寶的生意持續繁榮。公司以生產標準化、可信賴的藥品而聞名于美國，銷量不斷攀升。從施貴寶的商標中就能看出其始終如一的品質，商標的上方是三角形的門楣，上面寫著“可靠”，下面支撐著三根柱子，分別寫著“一致”“純凈”“高效”。

施貴寶的商業模式與如今的制藥產業完全不同，他并沒有研發任何新藥，與其他供應商相比，只是生產出的藥品更為標準化而已。如今，消費者早已認定貨架上的藥品肯定是標準化的，因此制藥廠商不會在藥品的可靠性方面相互競爭。

在植物時代，制藥行業就像社區的劇院，每一家藥房根據自己的理解和經驗配置藥方，服務于當地社區。施貴寶的舉動無異于拍攝好萊塢大片，預算充足、有固定的套路、面向全世界銷售。就這樣，大型制藥公司誕生了。

施貴寶的成功，證明了藥品是可以規?；a的。

制藥工業化時代的關注重點并不在研發新藥，而在于利用迅速發展的化工和生產技術為已有的藥物尋找新的生產方式，以大規模生產標準化的藥物。這一時期的獵藥師，包括施貴寶在內，主要致力于搜尋工業生產配方，以滿足市場對于標準化藥品的需求。其他很多藥 品也開始工業化生產，包括三氯甲烷、嗎啡、奎寧、麥角、球根牽牛（一種瀉藥）、毒參（用于治療中風）、瓜拉那（與咖啡因類似）、古柯（可卡因的提取物）和明礬（用于止血、催吐等）。

但這一趨勢也即將發生改變，新一代獵藥師將致力于在分子世界中尋找真理，也就是利用合成化學知識。

阿司匹林之謎

幾千年來，人類一直用從植物和動物體內獲取的染料來給布料染色。最亮眼的顏色是非常昂貴的，比如紫色（來自食肉海螺） 和深紅色（來自介殼蟲），染了這些顏色的布料成為貴族和皇族的身份象征。

到了 19 世紀初期，英國科學家約翰·道爾頓（John Dalton）提出原子學說，認為原子是不可分割的化學微粒，原子之間通過嚴密的數學規律互相組合在一起。原子學說為解釋化學物質的組成提供了理論基礎，也加快了化學學科的飛速發展。道爾頓提出該理論之后，科學家意識到，每一種化合物都是由一系列特定分子組成的。

在這一理論的幫助下，藥物研發人員終于能夠分析出許多古老配方的構成，能夠測算出每個配方的精確純度。一旦有了原子學說，化學家終于能夠確定藥物的精確分子組成以及哪些分子才是有效成分。不久，化學對于藥物研發的貢獻又進了一步。

幾個世紀以來，無論是醫生兼植物學家、醫生兼煉金術師還是藥品的工業化生產，藥物研發人員都默認藥物只能被“發現”，就如同金礦或是溫泉，而不可能像蒸汽機或打字機那樣通過人類的智慧去“發明”。針對某種特定疾病而“發明創造”藥品是人類觀念上的重大轉變，推動這一轉變的就是合成化學學科的興起。

當時，所有工業化制藥廠（包括施貴寶）都致力于利用化學技術高效地生產已知藥物。但拜耳公司高管杜伊斯堡的目標不僅是要改進現有藥物的生產方式，他還想創造新藥。杜伊斯堡擁有化學博士學位，1888年，他創建了拜耳制藥研究小組，旨在研發新藥。合成染料行業的基本模式是以某些已知分子為基礎，稍稍改變其化學構成，就能得到一種更漂亮的新顏色。杜伊斯堡不禁聯想到，為什么不能通過稍稍改變已知藥物的化學成分，從而得到一種效果更好的藥物呢？拜耳的第一個實驗對象是一種常見藥——水楊酸（Salicylic Acid）。

水楊酸鹽幾千年來一直被用于退燒、止痛和消炎，與當時絕大部分藥物一樣，水楊酸鹽也是從植物中提取的。到了19世紀中葉，水楊酸鹽已經成為每位醫生急救包里的必備標配藥品。然而水楊酸鹽的副作用較大，會引起胃部不適、耳鳴和惡心。如果杜伊斯堡能夠找到一種方法，既保留水楊酸鹽的抗炎特性又能降低其副作用，拜耳一定能獲得巨大的利潤。

即使在當時，拜耳研發團隊的人員配置與如今的大型制藥公司也差不多，團隊分成化學組和藥學組?；瘜W組由化學家組成，負責合成化合物;藥學組由生物學家組成，負責在動物身上試驗新合成的化合物，動物試驗獲得成功后，再在人體進行試驗。杜伊斯堡找了兩位副手來推動這項工作，亞瑟·艾興格林（Arthur Eichengrn）負責化學組，海因里?！さ氯R塞（Heinrich Dreser） 負責生物組。

總體而言，從植物中提取的天然有機化合物是非常復雜的，很難在實驗室中進行改良。幸運的是，水楊酸的分子恰好異常簡單，比大多數植物化合物好操控。19世紀80年代中期，艾興格林對乙酰基產生了興趣，乙酰基是包含兩個碳原子的小分子，可以與大部分植物化合物結合，包括水楊酸。1897年8月，艾興格林讓自己的手下菲力克斯·霍夫曼（Felix Hoffman）將乙?；拥絻煞N植物提取物中，分別是嗎啡和水楊酸?；舴蚵辙k后，得到兩種合成化合物，分別是二醋嗎啡和阿司匹林。

這兩種合成化合物被送到首席藥理學專家德萊塞（Dreser）處進行動物和人體測試。兩種合成化合物都通過了動物測試，但德萊塞擔心預算不夠，無法同時對兩種化合物進行下一步測試，只能二選一，但應該選哪個呢？

在藥物研發領域，最艱難、最重要的抉擇就是全力以赴還是索性放棄——究竟是孤注一擲繼續投入資源，還是及時止損、尋找下一個目標？在做抉擇時，科學家往往無法獲得足夠的信息，因此該放棄而沒放棄的情況很常見，這也解釋了為什么 50%～75% 的臨床試驗都以失敗而告終。

對于二醋嗎啡和阿司匹林，他決定要放棄其中一個，他更傾向于放棄阿司匹林，因為水楊酸鹽會對心臟產生副作用，他擔心即使經過改良后依然會有這個問題。他覺得二醋嗎啡的前景更好，因此把賭注下在了二醋嗎啡上，并將其重新命名為“海洛因”。

但拜耳公司的首席化學家艾興格林（Eichengrn）看法完全不同，他覺得如果必須要二選一，應該繼續研究阿司匹林，因為水楊酸能用于退燒、止痛，應用十分廣泛，但他沒法保證改良后的水楊酸不會產生副作用。要證明阿司匹林的藥效和安全性，就必須要進行人體試驗，這正是德萊塞試圖阻止的事。雖然最終艾興格林不得不服從企業的決定，但他依然認為阿司匹林的商業前景非常好，因此他做了很多藥物研發人員都曾經做過的事——背著管理團隊偷偷研究。

人體試驗當時剛剛興起，根本沒有“知情同意”的道德觀念，更別說實施了。柏林的醫生（和牙醫）不用履行任何手續，就把戈德曼給他們的不明化合物開給病人服用。一位牙醫把藥開給了牙疼的病人，幾分鐘后，“病人跳起來說牙一點也不疼了”。當時并不存在快速消炎藥，因此艾興格林和那位牙醫都將病人的快速好轉視為奇跡。在其他病人身上的試驗效果也不錯：病人都表示這種藥能止痛、退燒、消炎，而且不會引起腸胃不適，也沒有其他明顯的副作用。

歷經曲折之后，兩種合成藥都順利通過了人體測試，拜耳準備正式發售這兩種藥。1899 年，拜耳給阿司匹林起了一個通俗的名字：阿司匹林 （Aspirin）。

阿司匹林很快成為合成化學時代第一種一鳴驚人的藥。阿司匹林與天然提取的水楊酸類藥物效果類似，但副作用明顯減少。1918年西班牙爆發流感時，阿司匹林成為標配的治療藥物，使之在全球進一步聲名鵲起。1917年拜耳在美國的專利到期后，仿制藥如雨后春筍般涌向市場，但只要去當地便利店或沃爾格林連鎖藥房看一看就會知道，拜耳的阿司匹林銷量依然很好，是為數不多的幾種誕生于19世紀卻成為20世紀常用藥之一的藥物。如今，每年阿司匹林的銷量高達 7000 萬磅，相當于一艘小型航母的重量。

當下，輝瑞（Pfizer）、諾華（Novartis）、默克（Merck）等這些制藥公司巨頭花費幾十億美元打造了先進的藥物研究實驗室，你可能認為那些轟動一時的藥物都是藥物工程項目的產物，嚴密的科學論證和精心規劃已經取代了反復試錯的過程，然而事實并非如此。

盡管大型制藥公司付出了巨大努力，但 21 世紀獵藥的主要技術跟 5000 年前并沒什么兩樣：煞費苦心地從數量龐大的混合物中抽樣做實驗，希望能有一種是有效的。在過去 40 多年的職業生涯中，作為一名獵藥師的親身經歷告訴我，藥物研發的過程可能迂回曲折，也可能完全是個意外，抑或既曲折又意外。

職業獵藥師就如同職業撲克玩家：掌握足夠的知識和技巧，能在關鍵時刻扭轉牌局，但永遠擺脫不了牌的好壞對牌局的影響。

本文選編自《獵藥師——發現新藥的人》，唐納德·R·基爾希和奧吉·奧加斯著，陶亮譯，中信出版集團授權刊載，2019 年6月出版。