宮頸癌發病機制及相關生物標志物的研究進展

薛潤鈺

（山東協和學院，山東 濟南250109）

0 引言

宮頸近似圓錐形，正常非孕期時長2.5～3 cm，連接著子宮和陰道。宮頸由兩部分組成，包括子宮內膜的腺上皮細胞和宮頸陰道部的鱗狀細胞，在兩部分的交界區域，稱為宮頸的移行區，此區域是宮頸癌的高發區域。宮頸癌是僅次于乳腺癌導致女性死亡的常見惡性腫瘤之一，近些年來，宮頸癌的發病率及其發病對象分別呈現出逐漸上升化和年輕化趨勢，已嚴重影響女性的生活日常，給女性帶來巨大的身心疼痛，嚴重時，可引起患者死亡[1-3]。對于宮頸癌的早期發現和快速診斷，以及全程跟蹤治療是十分必要的。

宮頸癌的發病機制較為復雜，除了目前公認的人乳頭瘤病毒（HPV）是引起宮頸癌的主要原因以外，還有免疫性機制，如HIV、HLA等，衣原體感染、家族遺傳性因素、吸煙、肥胖、不健康的生活方式及性生活紊亂等都會增加宮頸癌的風險。宮頸癌常見癥狀有陰道出血，多為性交后，陰道遭受破壞、感染等引起的出血、其陰道分泌物也會相應增多，常伴有惡臭味、疼痛，早期多為性交痛，后期多為癌細胞轉移引起神經或全身性疼痛。

生物標記物的用途廣泛，可通過標記器官、組織、細胞的結構和功能，得到相關數據，來判斷疾病的種類、發病階段及疾病的檢測治療，對于宮頸癌的全程跟蹤治療有著重要的意義。

1 宮頸癌的發病機制和病因

宮頸癌的發病機制尚未十分清晰地呈現在人們面前，人乳頭瘤病毒（HPV）是目前已知的公認的引起宮頸癌的主要原因，除此之外，還跟病毒感染、免疫性機制、家族史遺傳、紊亂的性生活等多種因素有關。

1.1 人乳頭瘤病毒（HPV）

人乳頭瘤病毒（HPV）感染，是引起宮頸癌發生的最主要原因，也是目前已知的唯一確定的病原因素。HPV是一種無包膜呈20面體立體對稱的球形雙鏈閉環DNA病毒，主要作用于皮膚黏膜上的鱗狀上皮細胞，是其發生過度增殖，從而引起病變，以患者出現尖銳濕疣為主要癥狀。

德國科學家Harald Zur Hause[4]，發現宮頸癌的發生與持續性感染高危型人乳頭瘤病毒（HPV）具有十分密切的關系，其中高危型的HPV-16、18、31等類型導致宮頸癌發生的概率更高。

目前，HPV已分出多種基因亞型，其基因組可分為3個功能區，包括早期轉錄區（E區），又稱為早期基因區、晚期轉錄區（L區），又稱為晚期基因區、上游調控區（UPR），又稱為上游非編碼區。

1.1.1 早期編碼區

E區包括E1～E7，長約4 500 bp，E區主要參與調節病毒的生命周期并調控DNA復制、病毒RNA轉錄、細胞骨架重組及病毒蛋白質的翻譯，HPV的主要致癌蛋白是具有高危型的E6和E7，也是感染HPV引起癌變的關鍵。E6蛋白的表面上具有多個p53的結合位點，與p53結合，p53蛋白是人類重要的癌癥抑制因子，E6能促進p53蛋白泛素化降解，從而促進細胞凋亡；E7則能與視網膜母細胞癌蛋白（Rb）、Cyclin/CDK復合物結合，促進細胞過度增殖。致癌蛋白E6/E7還能激活一些如PI3X/AKT等增殖相關的通信號通道，促進細胞的增殖[5]。

1.1.2 晚期編碼區

L區主要包括L1和L2，其作用主要是編碼HPV衣殼的結構原件，長約3 000 bp。L1是病毒的主要衣殼蛋白和人乳頭瘤病毒DNA檢測的主要擴增目標；L2是病毒的次要衣殼蛋白，輔助DNA的組裝。L區的作用主要包括參與病毒顆粒包裝、HPV黏附細胞及進入細胞等過程，還與HPV增殖有關。

1.1.3 上游調控區

UPR區主要負責人乳頭瘤病毒DNA的復制，是DNA復制的起始點，還參與DNA轉錄的過程，包含人乳頭瘤病毒DNA表達的元件。

1.2 免疫機制

免疫是人體自身的防御機制，具有免疫防御、免疫自穩和免疫監視的功能，能夠通過抗原抗體識別，排除“非我”的物質。當免疫能力下降時，人體感染病毒或者細菌的概率就會相應增大。

1.2.1 人類免疫缺陷病毒（HIV）

病毒是一種比細菌還要簡單且微小的非生命形態的生物，必須寄生于動植物中，通過入侵其他細胞來完成自身增殖和分裂。HIV本身不導致人死亡，但HIV可作用于人體免疫系統的CD4＋T淋巴細胞，使機體發揮細胞毒等作用，將感染的CD4＋T淋巴細胞作為機體的“非我”物質，進行消滅清除，使大量細胞遭受破壞，細胞功能受損，從而導致細胞免疫缺陷。

HIV陽性宮頸癌在HIV感染相關腫瘤中占據很大比例，在HIV相關性腫瘤中排前幾位，而在女性HIV相關性腫瘤第一位[6]。

1.2.2 人類白細胞抗原（HLA）

HLA是定位于第6染色體斷臂上人類主要組織相容性復合體（MHC）的表達產物，具有高度的多態性，存在于廣泛的有核細胞中，主要參與免疫應答的協同作用，即HLA的識別功能，具有抗原提呈和調節免疫應答等功能。有學者研究表明，HLA的基因多態性是HPV感染和宮頸病變的一大因素，其免疫功能發揮了重要作用，但還需進一步研究，明確其發生機制。

1.3 其他因素

宮頸癌的原因十分多，除了上述的原因外，還有諸多其他因素也可能會影響宮頸癌的發生。

1.3.1 衣原體感染

除了HPV外，其他性傳播疾病與宮頸癌也有著一定的關系。據美國媒體報道，美國每年新發生衣原體感染的患者中，如治愈不良，亦可引起盆腔炎和不孕，感染生殖系統。衣原體感染在一定程度上能影響宮頸癌的發生，衣原體感染，能夠降低患者的抵抗力，使機體感染HPV的風險增高；衣原體感染和其他因素綜合在一起，也可能會引起宮頸癌，使患有宮頸癌的風險更高。

1.3.2 家族史因素

如果家中母親、姐妹或家族中多位近親女性患有宮頸癌，其自身也會更容易患有宮頸癌。子代的一半基因來自母親，若母親患有宮頸癌，相應的癌因子，也可能會隨著基因遺傳給下一代，為了減少宮頸癌發生的概率，可提前做免疫及基因相關的檢測，判斷自身患宮頸癌的概率，并進行對癥治療。

1.3.3 個人因素

個人因素也能誘發宮頸癌，且占據較為大的比例。不良的生活習慣，如吸煙，熬夜、快餐飲食等，這些不僅會對肺、心臟及消化系統造成損傷，還會降低身體的整體素質，造成抵抗力下降，對免疫系統及功能也會有很大的影響。長時間服用避孕藥、多次妊娠、首次妊娠不足17歲，這些情況非常容易造成激素分泌紊亂，提高宮頸癌發生的概率。

2 生物標志物

生物學標記物是預防宮頸癌的關鍵步驟，可通過標記宮頸癌相關的細胞、分子，采用生物化學、免疫學及分子生物學相關技術進行病前檢測、追蹤和病情監控。

2.1 血管內皮生長因子A

血管內皮生長因子，是一種能夠促進血管新生的物質，VEGF-A是發現最早功能，最直接促進血管新生作用最強的信號蛋白，當機體處于低氧、低pH或癌細胞感染等組織環境中，會上調。VEGF-A能夠影響宮頸癌的發生，分別闡述了當正常宮頸上皮VEGF-A分泌增多時，可誘發宮頸上皮向癌癥轉變，并使宮頸癌細胞數目逐漸增加，而抑制VEGF-A，可導致，腫瘤細胞的凋亡，利于宮頸癌的治療[7]。

2.2 微小核糖核酸（microRNA，miRNA）

miRNA屬于調控性非編碼RNA的一種，主要存在真核細胞生物中。調控性非編碼RNA不參與編制蛋白質，主要參與調控轉錄RNA的穩定和翻譯，并對其進行剪切和修飾，進而影響著組織胚胎的分化、發育及形成。

miRNA在調節基因表達、細胞的生長發育周期等方面也有著重要意義，能參與細胞發展、機體代謝等多個重要的過程。miRNA與宮頸癌也有著相應的聯系，當宮頸癌發生時，miRNA出現的頻率會上升，所以檢測miRNA有利于宮頸癌的發現及診斷[8]。

2.3 血清腫瘤標志物

腫瘤標志物來源于腫瘤細胞自身以及宿主機體的反應性產物，當機體出現腫瘤時，就會出現相應的腫瘤標志物。宮頸癌常見的具有臨床意義的血清腫瘤標 志 物 主 要 包 括SCC，CEA，CA19-9，CA125以 及CYFRA21-1。其中SCC是輔助診治宮頸癌最具臨床意義的指標，CA19-9，CA125，CEA在宮頸腺癌的患者中表達更為明顯，而SCC—Ag與CYFRA21-1對于宮頸鱗癌的診治更具有意義[9]。

3 結語

宮頸癌對女性的危害極大，是僅次于乳腺癌的常見惡性腫瘤之一，對患者的正常生活造成了嚴重的影響，對其早發現、早治療是有必要的。HPV是引起宮頸癌的主要因素，除此之外，還有很多誘因，如HIV、HLA、不良的生活方式，紊亂的性生活等。生物標志物對于早期診斷具有關鍵性作用，可通過基因技術，檢測相關標志物，利于宮頸癌的診斷和治療。希望通過本文能為宮頸癌的研究和臨床診斷和治療提供參考，降低宮頸癌的發病率，提高宮頸癌的診斷率以及后期的治愈率。