18例帶狀皰疹相關性脊髓炎臨床特征及預后分析

李 業，李天驕，于生元

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心 神經內科醫學部，北京 100853；3 解放軍北京衛戍區駐北京市老干部服務管理局，北京 100038

水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)是一種人類嗜神經性皰疹病毒，主要潛伏于背根神經節，重新激活后病毒向外周傳播可引起皮膚的帶狀皰疹，向中樞傳播則可引起脊髓炎等神經系統并發癥，與VZV感染病程相關的脊髓炎發病率約為0.3%[1]。帶狀皰疹相關性脊髓炎(varicella zoster virus infection-related myelitis，VZVM)主要特點為皮疹與脊髓炎之間存在時間及脊髓節段方面的相關性。臨床表現為相應脊髓節段運動、感覺和括約肌功能障礙。目前對VZVM的發病機制及治療尚不清楚，國內外關于該病的研究較少，大多為個案報道。本文回顧性分析18例VZVM的臨床特點，旨在進一步認識帶狀皰疹與脊髓炎發病之間的關系，為臨床診治提供參考。

資料與方法

1 資料來源 納入2009年6月- 2020年1月解放軍總醫院第一醫學中心神經內科出院的18例帶狀皰疹相關性脊髓炎患者。入組標準：1)臨床表現為典型的帶狀皰疹樣皮損或專業皮膚科醫生診斷為帶狀皰疹的不典型皮疹；2)帶狀皰疹出現的時間與脊髓炎前后間隔2個月內；3)臨床資料的使用獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書，并且經過解放軍總醫院醫學倫理委員會批準。排除標準：1)由于藥物源性導致的皮疹；2)經臨床、實驗室或影像學等方法診斷為其他原因所致的脊髓病變；3)伴有獲得性免疫缺陷綜合征或嚴重器官功能不全；4)相關病歷資料不完善以及拒絕隨訪者。

2 研究內容 1)患者人口學信息：姓名、性別、年齡；2)臨床表現：皮疹部位、脊髓炎累及節段、皮疹與脊髓炎間隔時間、脊髓炎癥狀達峰時間等；3)影像資料：顱腦、頸椎、胸椎、腰骶椎磁共振檢查(包括T1、T2及增強序列)；4)腦脊液(壓力、白細胞數、蛋白含量)、相關免疫抗體及水痘-帶狀皰疹病毒脫氧核糖核酸(varicella zoster virus deoxyribonucleic acid，VZV-DNA)檢 測；5)肌電圖等輔助檢查結果；6)治療及預后，通過電話隨訪有無復發，并通過擴展殘疾狀態量表(expanded disability status scale，EDSS)在癥狀達峰時及隨訪時分析殘疾的嚴重程度，EDSS分級為正常(0分)至最嚴重(10分)，可對患者行動能力和日常生活狀況進行評估。

結 果

1 臨床特征共納入18例患者，其中男性10例(55.6%)，女性8例(44.4%)，發病年齡36 ～80(57.83±12.62)歲。所有患者均出現典型節段性皮損以及脊髓炎相關癥狀，帶狀皰疹距離脊髓炎的發病時間為-2 ～ 60(21.22±18.40) d。其中16例(88.9%)首先出現皮疹損害，2例(11.1%)以脊髓炎癥狀為首發。脊髓炎發病至癥狀達高峰平均時間為(12.72±8.99) d。12例(66.7%)出現二便障礙。3例(16.7%)累及呼吸肌。在12例完成肌電圖檢查的患者中有6例提示存在神經源性損害。皮疹分布于胸段(10/21，47.6%)、頸段(9/21，42.9%)和腰段(2/21，9.5%)。見表1。

表1 18例VZVM患者臨床資料分析Tab. 1 Clinical data about 18 patients with VZVM

2 實驗室指標 血清學檢查顯示5例(27.8%)合并風濕免疫及甲狀腺功能相關抗體指標陽性，3例(16.7%)水通道蛋白4(anti-aquaporin 4，AQP4)抗體陽性，1例(5.6%)髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗 體陽性，4例(22.2%)寡克隆區帶陽性(oligoclonal bands，OB)，1例(5.6%)抗神經節苷脂GQ1b(antiganglioside GQ1b)抗體陽性。其中MOG抗體陽性患者同時伴有抗核抗體、抗SSA抗體、抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白1抗體陽性。其中16例完善腰椎穿刺檢查，腦脊液壓力波動為100 ～ 330 mmH2O(1 mmH2O=0.098 kPa)，5例(31.2%)腦脊液壓力大于180 mmH2O，腦脊液白細胞數(0～200)×106/L，11例(68.8%)腦脊液蛋白水平升高，范圍波動(405.8 ～ 1 996) mg/L，其中4例(25.0%)腦脊液蛋白水平高于1 000 mg/L，所有患者腦脊液IgG指數水平均有不同程度升高，腦脊液涂片檢查均未見異常，8例在出現脊髓炎癥狀后1個月內行VZV-DNA檢測，僅1例呈陽性。

3 影像學表現 所有患者均行頸椎、胸椎、腰椎及顱腦磁共振檢查。除1例提示腦干異常信號、1例提示雙側視神經及視神經交叉增粗并強化外，其余患者顱腦磁共振檢查均提示正常或腦室旁及皮質下白質輕微缺血性改變。脊髓MRI以后角受累多見，11例(61.1%)病灶位于脊髓同側，7例(38.9%)由皮疹同側進展至對側，但同側癥狀相對較重。增強核磁可見強化，然而也并非所有受累脊髓節段均強化。病灶累及頸段14例(51.9%)，其中7例(50%)存在強化；累及胸段11例(40.7%)，其中3例(33.3%)存在強化；累及腦干1例(3.7%)；累及視神經1例(3.7%)且伴強化。11例(61.1%)脊髓炎累及3個及以上椎體節段。受累節段多與出現帶狀皰疹皮疹部位同側且節段相近，但4例(22.2%)皮疹與脊髓病灶無對應關系。皮疹與脊髓炎分布部位見表2。

4 治療及預后 除1例(5.6%)口服激素外，其余患者均給予逐漸減量的靜脈激素沖擊治療。13例(72.2%)接受抗病毒治療(注射用阿昔洛韋/更昔洛韋 0.5 g 1/12 ～1/8 h)，7例(38.9%)輸注丙種球蛋白。4例(22.2%)加用免疫抑制劑(1例服用白芍總苷，1例服用硫唑嘌呤，2例服用嗎替麥考酚酯)，1例(5.6%)應用血漿置換。疾病嚴重時的平均EDSS評分為5.67分，17例(94.4%)隨訪時病情均較入院時好轉，其中1例(5.6%)住院期間因病情惡化死亡(EDSS評分10分)。隨訪6 ～ 130個月(平均42.2個月)，隨訪后期平均EDSS評分為3.61分。2例(11.1%)隨訪后期出現復發，均加用免疫制劑治療，恢復較好，EDSS評分為1.0分及2.5分。見表2。

表2 VZVM患者癥狀分布及治療預后Tab. 2 Symptoms, treatments, and prognosis in patients with VZVM

討 論

帶狀皰疹相關性脊髓炎是帶狀皰疹病毒感染后相對罕見的神經系統并發癥，多發生于老年人或免疫功能缺陷人群，在免疫力正常的人群中罕見。Hung等[2]認為，免疫力正常與免疫力低下VZVM患者的臨床病程以及長期預后有所差異。本研究共納入18例VZVM患者，平均年齡(57.83±12.62)歲，其中年齡最大者80歲，既往曾報道1名92歲的高齡患者診斷為此病[3]。發病年齡普遍偏大是由于人體隨著年齡增長免疫防御系統功能下降，可能促進了VZV的重新激活。

皮疹與脊髓炎發病之間的時間關系為診斷提供了有力依據。典型的臨床表現是出現帶狀皰疹且存在與皮損水平節段相對應的脊髓病變，大部分以皮疹為首發癥狀，多數在帶狀皰疹出現后的數天內累及脊髓，出現脊髓炎癥狀；表現為相應受累脊髓節段運動、感覺和括約肌功能障礙等癥狀。極少數可不出現皮疹或以脊髓炎為首發癥狀[4]。本研究中所有患者均出現帶狀皰疹，其中16例首先出現帶狀皰疹樣皮損，帶狀皰疹距脊髓炎的發病時間間隔最長為60 d，平均21.22 d，與既往Wang等[5]報道的17.9 d相近。其中2例以脊髓炎為首發癥狀的患者中間隔時間最長為2 d。Toledanor等[6]曾報道的間隔時間最長可長達15 d。值得注意的是本研究中唯一1例VZV-DNA檢查陽性的患者，病程中反復多次出現皮膚的帶狀皰疹，首次出現皮疹距脊髓炎的發病時間為16 d，且分別于出現脊髓炎癥狀后的20 d、37 d、55 d、64 d再次出現上肢、頸部、下肢及足部的皮疹。該患者病程中多次出現皮疹，可能是因為患者本身既往有重癥肌無力病史，存在免疫異常的背景，后期治療過程中加用大劑量激素沖擊等治療，導致機體免疫功能下降，潛伏的帶狀皰疹重新激活，從而反復出現皮疹。

腦脊液檢查結果通常缺乏特異性，僅依靠常規檢查指標診斷該病較為困難。在腦脊液中檢出VZV-DNA對該病具有較強的提示意義，但腦脊液中VZV-DNA陽性檢出率較低。Rosenfeld等[7]認為，即使在有明顯臨床表現的患者中，VZVDNA、抗體及病毒學的檢出也均較困難。本組8例送檢VZV-DNA的患者中，僅1例靜脈血及腦脊液標本中VZV-DNA均呈陽性。因此對于VZVM的診斷主要依靠其臨床表現，相關化驗檢查更多的是排除其他繼發性病變。

脊髓磁共振示異常信號可累及多個椎體節段，而不僅局限于皮疹所在的相鄰部位，與受累皮疹節段相近的兩個脊髓節段最常見且受累最嚴重。胸段脊髓受累多見，T2加權像上通常病變部位顯示較為敏感，可表現為相應脊髓節段腫脹、增粗，其內可見不規則長T1、長T2信號且多伴強化。部分患者脊髓磁共振示特征性累及脊髓后角，考慮是由于潛伏在背根神經節的病毒重新激活所導致。有尸檢結果提示在脊神經節中存在Cowry A型核內包涵體，且VZV抗原免疫染色陽性，這為病毒直接入侵脊髓提供了理論支持[8]。9例皮疹區域與脊髓病灶處于同側且位于同一節段，其中一部分皮疹與脊髓炎間隔時間較短，確實支持病毒直接侵入的理論，在髓內向上向下蔓延則可累及對側或遠隔部位，出現長階段脊髓病灶或呈橫貫性損害，且受累的同側癥狀重。然而，本組4例(4/18)患者皮疹分布與脊髓炎節段之間不存在相關性。目前造成脊髓病變節段并不僅限于皮疹部位的原因尚不明確，原因可能是VZV重新激活同時發生在多個脊髓節段的神經節[9]，還可能是脊髓炎是由VZV重新激活導致的炎癥反應或血管炎引起，并非病毒直接侵入所致[2]。本研究隊列較小，很難分析該病是由病毒直接侵犯、感染之后誘發免疫紊亂引起還是兩種機制共同作用引起。

本研究中有11例(11/18)脊髓磁共振示異常信號累及≥ 3個椎體節段，其中3例合并AQP4抗體陽性，1例合并MOG抗體陽性，這4例均符合2015年視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis opticaspectrum disorders，NMOSD)的診斷標準[10]。長節段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)是一種炎性脊髓病，主要累及 ≥ 3個以上椎體節段，呈現縱向廣泛橫貫性脊髓損害。LETM通常被認為是視神經脊髓炎最具特征性的表現[11]。在少數情況下VZV誘導的LETM與AQP4抗體有關，提示可能轉化為NMOSD。Heerlein等[12]在2008年曾首次報道1例與VZV感染相關的AQP4-Ab陽性LETM病例。近年來帶狀皰疹病毒感染后引起NMOSD的報道案例日趨增加。Park等[13]、Mathew等[14]也曾報道帶狀皰疹病毒感染后導致的合并AQP4抗體陽性的長節段橫貫性脊髓損害病例。感染性事件在NMOSD發生發展中的觸發作用開始逐漸被人們所認識[15]。其中水痘-帶狀皰疹病毒是最常見的感染誘因，盡管到目前為止前驅感染史與AQP4抗體的聯系尚不清楚[16]。猜測可能病因是感染導致血腦屏障受到破壞，觸發了AQP4抗體的產生并使其進入中樞神經系統，增加了NMOSD后期復發的可能性[16-17]。有研究表明，AQP4-Ab可預測廣泛橫貫性脊髓炎患者后期轉化為NMOSD的可能性，且AQP4-Ab陽性的LETM患者被認為有很高的復發風險[18]。Park等[13]報道了首例帶狀皰疹感染后復發的LETM病例，其被檢測出AQP4抗體陽性，進一步證實感染可以觸發AQP4抗體的形成，進一步可能導致LETM的復發和NMOSD的發生。另一方面，VZVM血清中自身免疫相關抗體的存在可能增加復發的易感性。但目前尚無法確定自身免疫相關抗體與VZVM之間明確的機制及聯系。本組2例復發患者中，1例合并MOG抗體及多種自身免疫抗體陽性。盡管部分患者AQP4抗體及自身免疫抗體陽性，但隨訪過程中并沒有出現疾病復發的征象，因此考慮抗體的存在可能提示自身免疫狀態不穩定，不能預測疾病進展[17,19]。因此，對VZVM患者進行脫髓鞘相關抗體篩查時也應進行全面的自身免疫抗體評估。

目前針對帶狀皰疹相關性脊髓炎的治療尚無標準指南可供參考，大多推薦激素聯合抗病毒藥物治療。本組除1例口服激素外，其余均給予逐漸減量的激素沖擊治療，在4例AQP4抗體或MOG抗體陽性患者中有2例加用免疫抑制劑治療，后期隨訪過程中恢復較好。有些患者即使在疾病早期存在嚴重的臨床癥狀，給予激素沖擊聯合抗病毒等治療后，在隨訪時也恢復較好，未遺留嚴重功能障礙。也有部分患者盡管給予血漿置換、丙種球蛋白等多種聯合治療方案，后期仍遺留癥狀或存在永久性神經功能缺損。早期醫學干預可能是最重要的預后因素。

總體來說，帶狀皰疹相關性脊髓炎是VZV感染后引起的罕見并發癥，好發于中老年患者，大多以皮疹為首發癥狀。帶狀皰疹與脊髓病變之間往往存在特征性的時間與節段相關關系，腦脊液檢查VZV-DNA陽性對于該疾病有重要診斷意義，其中少數可合并AQP4抗體陽性。建議急性期即時加用糖皮質激素和抗病毒藥物。同時加強自身免疫抗體篩查，必要時加用免疫抑制劑，并長期隨訪以防疾病復發。