85歲以上高齡血流感染患者病原菌分布及死亡因素分析

于明子，孫 娜，崔節偉，程志鵬，梁志欣

1 解放軍總醫院 呼吸與危重癥醫學部，北京 100094；2 青島市中心醫院 麻醉與圍術期醫學科，山東青島266042

血流感染(bloodstream infection，BSI)是指以細菌和真菌為主的各類病原體進入人體血液循環引起的全身性危重感染[1-2]。近年來BSI的發病率及死亡率居高不下，在全球范圍內造成了沉重的疾病負擔。歐美流行病學調查數據顯示老年患者占BSI發病總人數一半以上，其中又以85歲及以上高齡患者為著[3-4]。探索高齡BSI患者的臨床特點、病原菌分布及死亡危險因素，對改善血流感染預后、減輕負擔大有裨益。我國高齡BSI患者相關研究相對匱乏[5]。因此，本研究回顧性分析了解放軍總醫院第一醫學中心85歲及以上高齡BSI患者病原菌分布及死亡危險因素，以期為優化高齡BSI患者的臨床實踐提供參考。

資料與方法

1 資料 收集2017年1月- 2019年12月解放軍總醫院第一醫學中心 ≥ 85歲住院BSI患者臨床資料。納入標準：1)年齡 ≥ 85歲；2)符合以下血流感染診斷標準。體溫＞38℃或＜36℃，伴有寒戰或合并下列幾種表現之一：有感染病灶；有全身中毒癥狀但無感染灶；有皮疹、出血點、肝脾大及血液中性粒細胞增多伴核左移，且無其他原因解釋；收縮壓低于90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，或較原收縮壓下降超過40 mmHg；至少1次血培養結果為陽性；若為常見皮膚菌，如類白喉棒狀桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌、丙酸桿菌等，須在不同時間采血 ≥ 2次培養陽性[6]。排除標準：1)血液樣本污染導致的假陽性；2)病歷資料不全。

2 病原菌的培養與鑒定 當患者體溫＞38℃或有其他感染征象時抽取血培養，每次抽取兩套，分別進行需氧菌及厭氧菌培養，每套血量不少于10 mL。抽取后立即送檢解放軍總醫院第一醫學中心微生物科進行菌株培養及鑒定。采用BacT/A-lert3D全自動血培養儀對血標本進行培養，使用法國梅里埃公司生產的VITEK2-Compact全自動細菌分析儀對菌種進行鑒定。

3 分析指標 采用回顧方法分析318例患者的病原菌種類與構成；根據28 d內的生存情況分為存活組和死亡組，分析BSI患者死亡的危險因素。

4 統計學處理 應用SPSS25.0軟件進行數據處理和分析。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或t '檢驗；計數資料用數值或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。應用非條件logistic回歸分析進行多因素分析，采用逐步后退法進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 納入患者一般情況 共納入318例患者，平均年齡(89.32±3.02)歲，其中男性235例(73.90%)，女性83例(26.10%)。平均住院時間為(38.13±6.47) d，合并 ≥ 5種基礎疾病者105例(33.02%)。在感染途徑上以導管相關血流感染最多，為135例(42.5%)。122例(38.36%)患者接受腸外營養支持。見表1。

表1 血流感染高齡患者臨床資料Tab. 1 Clinical data about the oldest old patients with bloodstream infection

2 病原菌種類與構成 共檢出345株病原菌。其中革蘭陽性菌155株，占44.93%，以凝固酶陰性葡萄球菌(共108株，占31.30%。其中人葡萄球菌61株，占17.68%；表皮葡萄球菌32株，占9.28%；頭狀葡萄球菌15株，占4.35%)和腸球菌屬(屎腸球菌11株，占3.19%；糞腸球菌8株，占2.32%)為主；革蘭陰性菌168株，占48.69%，以肺炎克雷伯菌(50株，占14.49%)和大腸埃希菌(47株，占13.62%)為主；真菌22株，占6.38%，其中以白色念珠菌檢出最多(3.19%)，其次為近平滑念珠菌(1.45%)。見表2。

表2 血流感染高齡患者病原菌分布和構成(n, %)Tab. 2 Distribution and composition of pathogenic bacteria in the oldest old patients with bloodstream infection (n, %)

3 ≥ 85歲BSI患者死亡危險因素的單因素分析 根據確診之日起28 d轉歸情況分將318例患者為存活組(222例)與死亡組(96例)。單因素分析發現，兩組的體質量指數(body mass index，BMI)、總住院時間、高血壓、合并 ≥ 5種基礎疾病、有創機械通氣、中心靜脈導管留置、C反應蛋白 ≥ 10 mg/L及腸外營養支持差異有統計學意義(P＜0.05)(表3)。

4 ≥ 85歲BSI患者死亡危險因素的多因素分析 回歸設計：建立非條件logistic回歸模型，以 ≥ 85歲BSI患者預后(28 d轉歸)狀況為應變量，賦值1=死亡，0=生存。以前述單因素分析(表3)中P＜0.01的指標/因素為自變量，共8個。采用全模回歸，回歸結果：合并 ≥ 5種基礎疾病及有創機械通氣這兩個變量被保留入回歸方程(P＜0.05，OR＞1)。提示合并 ≥ 5種基礎疾病(OR=1.641，95% CI=1.376～2.219，P=0.013)、有創 機械通 氣(OR=1.628，95% CI=0.532～3.036，P=0.006)與高齡BSI患者28 d死亡獨立關聯(表4)。

表3 血流感染高齡患者28 d死亡的單因素分析(n, %)Tab. 3 Univariate analysis of risk factors for 28-day death of the oldest old patients with bloodstream infection (n, %)

表4 血流感染高齡患者28 d死亡的多因素分析Tab. 4 Multivariate analysis of risk factors for 28-day death of elderly patients with bloodstream infection

討 論

≥ 85歲患者由于機體功能衰退、免疫力低下、基礎疾病多、反復住院等因素，為BSI易感人群，且常病情危重，早期即出現認知障礙、感染性休克，病死率較全年齡段人群更高。

本研究發現 ≥ 85歲BSI患者臨床特點如下：1)臨床表現往往呈現非特異性，多數合并發熱、寒戰，以及白細胞、C反應蛋白、降鈣素原等炎癥指標升高。2)住院總時間及BSI前住院時間均較長，有相當比例的患者接受過中心靜脈導管留置、腸外營養支持等侵入性操作，面臨高院內感染風險。3)在感染途徑上，導管相關的血流感染比例最高，其次為泌尿道、下呼吸道及肝膽系統。一項由美國疾病預防控制中心進行的統計結果顯示，ICU院內獲得性血流感染的患者中約80%與中心靜脈導管有關[7]。與之相比，本研究中與中心靜脈導管留置相關的血流感染比例雖顯著降低，但仍為最主要的原發部位感染。4)老年慢性病罹患率高，包括急、慢性心功能不全、呼吸系統疾病、高血壓、糖尿病、腦血管疾病、慢性腎功能不全、慢性肝功能不全等，其中合并 ≥5種基礎疾病者接近1/3，這與高齡有關。5) ≥85歲BSI患者血清白蛋白降低發生率為25.16%，提示此類患者基礎營養狀況不佳。因此，全面的基礎病管理，強化營養支持，嚴格侵入性操作指征把控，盡可能縮短住院時間，是減少 ≥ 85歲患者BSI發生率的重要措施。

在BSI病原菌分布方面，本研究發現 ≥ 85歲人群發生BSI，93.62%是細菌導致的，6.38%是真菌導致的。菌血癥病原菌分布以革蘭陰性菌為主(48.69%)，高于革蘭陽性菌(44.93%)，與國內外同類老年和(或)高齡患者研究[8–10]的結論基本一致。本研究中最常見的菌種為凝固酶陰性葡萄球菌(31.30%)、肺炎克雷伯菌(14.49%)和大腸埃希菌(13.62%)，唐曉丹等[11]研究了60歲以上老年BSI患者，其中最常見的菌株依次為肺炎克雷伯菌(12.73%)、大腸埃希菌(12.12%)、凝固酶陰性葡萄球菌(11.52%)。相對于60歲以上BSI患者，≥ 85歲BSI患者的病原菌分布中以凝固酶陰性葡萄球菌為主體的革蘭陽性球菌占比明顯更高。陳國敏等[12]報道了3889份住院患者血培養病原菌分布，革蘭陰性菌占62.33%，革蘭陽性菌占31.51%，真菌占3.42%，而本研究中高齡患者BSI病原菌中革蘭陽性菌與真菌所占比例明顯增高。說明隨著BSI患者年齡增加，其病原菌中革蘭陽性菌與真菌占比有增高趨勢。其中革蘭陽性菌中的BSI病原菌主要為凝固酶陰性葡萄球菌，該菌廣泛定植于人體皮膚黏膜，為條件致病菌，可通過產生多糖胞間黏附素(polysaccharide intercellular adhesion，PIA)完成導管黏附和感染過程，高齡患者中普遍的侵入性操作、廣譜抗生素應用及低抵抗力狀態使該菌BSI發病率增高[1-2]。而真菌BSI的發生也通過類似機制，導管植入后導管表面形成的纖維蛋白膜有利于真菌寄生，廣譜抗生素的應用破壞了腸內細菌環境導致黏膜損傷、真菌入血，低白蛋白水平導致的免疫功能受損導致真菌易感，上述因素均在高齡患者中更為常見[13]。

本研究確診的85歲及以上BSI患者28 d死亡率為30.19%。既往研究提示年齡是影響BSI預后的獨立危險因素。張曉琳等[14]研究表明75歲以上BSI患者的死亡風險為60～74歲老年患者的3倍。楊小平等[15]發現全年齡段BSI的病死率為19.46%。文亞坤[16]研究發現大于65歲的BSI患者28 d累積病死率為22.38%，均低于本研究，說明高齡BSI患者病死率相應增高。通過多因素logistic回歸分析發現，合并 ≥ 5種基礎疾病和有創機械通氣是 ≥ 85歲BSI患者28 d死亡的獨立危險因素。既往研究提示慢性肝功能不全、慢性腎功能不全、惡性腫瘤等基礎疾病均是老年BSI患者死亡的獨立危險因素[16]。本研究發現合并5種及以上基礎疾病這一獨立危險因素，與既往研究發現有聯系也有區別。有創機械通氣患者病情危重，免疫力低下，較長時間的有創機械通氣會損傷機體自身屏障功能，導致致病菌在皮膚黏膜或上呼吸道長期定植，為致病菌血行感染提供便利，增加死亡風險。

本研究存在如下局限：單中心樣本，代表性不足；回顧性研究可能導致信息偏倚；研究觀察時間固定為28 d，未設置多個評價時點及長期預后隨訪。后續將針對性擴展研究設計。

綜上所述，本研究發現85歲及以上BSI患者合并基礎疾病多、接受侵入性操作多，病原菌以凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主，合并5種及以上基礎疾病、有創機械通氣可能預測高齡BSI患者死亡結局。