微衛星不穩定型胃癌治療進展

文石榴 朱佳麗 關泉林

胃癌是一種發病率、死亡率均較高的疾病，其發病機制復雜，有研究顯示錯配修復受損引起的微衛星不穩定可能是胃癌發病的一種機制,并已成為近年來的研究熱點。微衛星不穩定即基因組中一段稱之為微衛星的區域發生基因突變，具有微衛星不穩定的胃癌稱為微衛星不穩定型胃癌。相關回顧性研究和有限的前瞻性試驗報道了微衛星穩定型胃癌和不穩定型胃癌之間的差異，主要涉及其臨床和病理特征、免疫微環境和對治療的反應。由于微衛星不穩定型胃癌具有特定的臨床特征和臨床行為，與微衛星穩定型胃癌不同，因此明確胃癌患者的微衛星狀態對不同患者進行針對性的治療有重要意義。本文主要從微衛星不穩定相關概念、微衛星不穩定型胃癌的臨床病理特征及治療方面的進展加以綜述。

1 相關概念

微衛星為簡單重復的DNA序列，幾乎隨機分布在所有基因組中，其在復制和重組過程中易發生堿基的插入或缺失等錯誤，導致基因突變，這些現象被稱為微衛星不穩定性。美國國家癌癥研究院推薦了5個微衛星檢測位點(BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123 和D17S250)來檢測微衛星狀態，判斷標準分為三級：所有5個位點均穩定為微衛星穩定,1個位點不穩定為低度微衛星不穩定,2個及2個以上位點不穩定為高度微衛星不穩定。

新一代基因測序技術揭示了基因改變的積累導致正常細胞轉化為癌細胞，因此，準確及時地修復DNA突變對于保持遺傳穩定性至關重要，而在各種修復途徑中，錯配修復系統起著至關重要的作用。當錯配修復基因發生突變或表觀遺傳學改變時，不能正常的表達錯配修復蛋白，就不能對微衛星序列的突變加以修復，就會出現微衛星不穩定。通常用免疫組化方法檢測4個錯配修復蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表達，任何一個蛋白表達缺失為錯配修復功能缺陷，所有4個蛋白表達均陽性為錯配修復功能完整。一般而言，錯配修復缺陷相當于高度微衛星不穩定，錯配修復功能完整相當于低度微衛星不穩定或微衛星穩定。

2 微衛星不穩定型胃癌患者臨床病理特征

胃癌患者的臨床病理特征直接影響其治療方法的選擇，而微衛星不穩定狀態與胃癌患者的臨床病理特征之間有密切關系。有研究發現，高齡女性的胃癌患者中微衛星不穩定的表達率較高，且這些患者同時具有病灶定位于胃體及胃竇部、Lauren分型為腸型、缺乏淋巴結轉移和TNM分期為I～II期等特征。以上大樣本研究在關于微衛星不穩定胃癌患者的臨床病理特征方面的結論不謀而合，而腸型、不易發生遠處轉移、TNM分期較早等病理特征可能與微衛星不穩定患者對治療的反應較好相關。

3 微衛星不穩定型胃癌的治療進展

3.1 新輔助化療 新輔助化療可以顯著提高胃癌患者的五年生存率，但有研究顯示，大約只有50%的患者能從新輔助化療中獲益，而對另外一部分患者來說，新輔助化療不僅沒有效果，反而增加了全身毒性反應，增加了患者的身體和經濟負擔,因此如何挑選出對新輔助化療敏感的患者就顯得尤為重要。由于胃癌的異質性，目前對新輔助化療療效的預測因子相關研究少之又少,自2014年胃腺癌分子分類法發表以來，胃癌的微衛星不穩定狀態成為人們關注的焦點，微衛星不穩定狀態有望成為預測胃癌新輔助化療療效的生物標志物。

在Haag等的研究中，雖然只納入了9名高度微衛星不穩定的胃癌患者，然而在這9名患者中，8名患者對新輔助化療無反應，無應答率高達88.9%。同樣的，Smyth等研究發現，當僅接受手術治療時，高度微衛星不穩定的患者中位生存期明顯長于微衛星穩定或低度微衛星不穩定患者(20.5個月比11.5個月，

P

<0.05)；而如果都接受新輔助化療的話，高度微衛星不穩定的患者中位總生存期明顯小于微衛星穩定或低度微衛星不穩定患者(9.6個月比19.5個月,

P

<0.05)。在歐洲和亞洲，70% ～ 80%的微衛星不穩定胃癌患者可以通過單純手術治愈。Kohlruss等發現，雖然高度微衛星不穩定胃癌患者預后較好，但患者對新輔助化療反應一般，而低度微衛星不穩定或微衛星穩定患者卻對新輔助化療反應良好。更有說服力的證據來自1篇包括4項大樣本研究的meta分析，其最終結論是微衛星不穩定腫瘤患者的生存率高于微衛星穩定或低度微衛星不穩定患者，在微衛星不穩定患者中，沒有觀察到在手術的基礎上增加化療的好處。另外之前的研究均認為低度微衛星不穩定和微衛星穩定的患者對化療的反應相似，故將其研究合并，但是有研究認為低度微衛星不穩定是局部進展期胃癌新輔助化療的獨立不良預后生物標志物，進一步的結論需要更大的樣本量來驗證。

因此，微衛星穩定或低度微衛星不穩定患者可能是新輔助化療的潛在高獲益人群，而對高度微衛星不穩定的患者來說，新輔助化療不僅沒有益處，反而降低了患者的總生存期，所以對高度微衛星不穩定的患者，不建議采用新輔助化療治療。如果經過獨立驗證，則可以使用術前活檢確定的微衛星不穩定狀態來決定患者是否應該接受新輔助化療。目前國內有條件的三甲醫院已經可以通過免疫組化的方法檢測錯配修復蛋白的表達情況，這就使微衛星不穩定在胃癌中的研究意義由理論走向臨床實踐，后續可對臨床治療發揮一定的指導作用。

3.2 免疫治療 近年來，免疫治療成為腫瘤治療的研究熱點，免疫治療即利用免疫檢查點抑制劑來激活自身免疫系統，靠自身免疫細胞來清除腫瘤細胞，從而達到治療甚至是治愈腫瘤的目的。免疫治療雖然在胃癌中的研究有限,但是也取得了一些成果。美國食品藥品監督管理局于2017年5月批準帕博利珠單抗用于高度微衛星不穩定或錯配修復缺陷的晚期實體瘤的三線治療,客觀緩解率可達39.6%，并且指出對于高度微衛星不穩定的復發或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療,可優先考慮免疫檢查點抑制劑。有研究顯示，微衛星不穩定在胃癌中的表達與程序性細胞死亡配體-1(programmed cell death ligand-1, PD-L1)存在正相關性，微衛星不穩定現在被認為是胃癌患者免疫治療的有效預測標志物之一。

Kim等發表的一項前瞻性Ⅱ期臨床研究，旨在探索對免疫治療敏感的晚期胃癌患者的分子特征，納入61名至少一線化療后進展的轉移或復發的胃或胃食管交界處腺癌患者，予以帕博利珠單抗單藥治療，結果顯示7名高度微衛星不穩定的胃癌患者客觀緩解率為87.5%。Shitara等研究顯示用于PD-L1陽性晚期胃癌或胃食管交界癌二線治療時,與紫杉醇化療相比,帕博利珠單抗雖然沒有顯著改善PD-L1陽性胃癌患者的總生存期和無進展生存期,但進一步對PD-L1陽性的患者進行亞組分析顯示，微衛星不穩定亞組的患者對帕博利珠單抗的反應優于紫杉醇。在Marabelle等的試驗中，帕博利珠單抗被應用于各種類型錯配修復缺陷或高度微衛星不穩定腫瘤的預處理患者，其中24例有胃癌，高度微衛星不穩定的胃癌患者客觀緩解率為45.8%(4例患者完全緩解)，無進展生存期為11.0個月。因此認為高度微衛星不穩定或錯配修復受損的胃癌患者為接受免疫抑制治療的獲益人群，專家也推薦對于使用免疫檢查點抑制劑的患者，可以通過檢測微衛星不穩定和錯配修復基因來預測療效。但免疫治療在胃癌患者中的總體有效率欠佳，仍需要進一步探索獲益人群，提高衛生經濟學指標。

綜上所述，雖然高度微衛星不穩定型胃癌患者術后復發率低且預后較好，但其不能從新輔助化療中獲益，所以這部分人群不是新輔助化療的適宜人群。與微衛星穩定或低度微衛星不穩定患者相比，高度微衛星不穩定的胃癌患者似乎更能對免疫治療藥物產生反應，因此期待在不久的將來，能有大型臨床研究來證實免疫療法在微衛星不穩定高的胃癌患者中的作用。