子宮內膜癌中卵巢轉移的高危險因素分析

鄭 涵 鄧旭情 敖梅紅 李隆玉

我國的子宮內膜癌(EC)發病人數每年達到5萬余例[1]，總體發病率僅次于宮頸癌，但在我國部分經濟發達地區，EC的發病率位于女性生殖道惡性腫瘤的首位。隨著我國生活水平的提高，飲食結構的變化，年輕子宮內膜癌患者的發病人數有增加趨勢，并且具有年輕化趨勢[2]，并且有研究表明，早期子宮內膜癌分化程度高，預后良好，Ⅰ期術后生存率達80%[3]。癌癥患者中，因各種原因導致70%～88%仍未完成生育使命，而經典的手術方式可使未絕經患者內雌激素含量降低，而引起更年期后遺癥，絕經期女性中超過半數會出現泌尿生殖器絕經期綜合征，包括反復的尿路感染、泌尿生殖道萎縮及干燥、同房障礙等癥狀，嚴重影響患者生活品質。因此本文旨在術前提早分析子宮發生卵巢轉移的相關因素，為術中保留卵巢提供理論意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采集2016年1月至2018年1月我院病理診斷為子宮內膜癌患者的臨床資料。

1.2 納入標準

于本院病理檢查證實為子宮內膜癌并且行手術治療的患者，通過術前檢查，符合術前Ⅰ期患者行全子宮+雙附件切除，考慮伴有危險因素行淋巴結切除，Ⅱ期行廣泛性子宮+雙附件切除+盆/腹腔淋巴結切除，Ⅲ～Ⅳ期行腫瘤細胞減滅術。

1.3 排除標準

合并有其他惡性腫瘤，如合并原發卵巢惡性腫瘤；外院已行關于此疾病的手術治療；有放化療及激素治療史患者；病史資料不完善等。

1.4 診斷依據

Scully[4]于1987年提出區別與子宮內膜惡性病變發生的卵巢轉移與合并有卵巢自身的癌變(原發雙癌)診斷標準：①子宮內膜與卵巢上的癌變發生存在組織學的相似性；②多伴有子宮深肌層侵犯；③合并有淋巴脈管間隙浸潤(LVSI)；④子宮內膜癌灶相對較大，而卵巢部位病灶小；⑤卵巢癌灶多位于其表面而非實質內；⑥常侵犯雙側卵巢。

1.5 觀察指標

年齡、術前糖類抗原125、病理類型、分化程度、肌層浸潤深度、盆/腹腔淋巴結轉移、脈管癌栓、宮頸浸潤、病灶大小、癌灶部位、輸卵管浸潤、腹水及腹腔沖洗液細胞學、臨床分期。

1.6 統計學分析

應用SPSS 17處理軟件分析相關數據，采用χ2或四方格Fisher確切概念法進行檢驗，對單因素分析有意義的項目采用logistic回歸模型進行多因素檢驗。

2 結果

2.1 一般資料

共收集682例資料，其中年齡27～80歲，中位年齡52歲。<45歲66例，其中卵巢轉移2例。按子宮內膜癌臨床分期,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為530、55、92、5例。子宮內膜樣腺癌626例，卵巢轉移15例；非子宮內膜樣腺癌(漿液性乳頭狀癌16例、透明細胞癌26例、粘液性癌6例、神經內分泌腫瘤2例、腺鱗癌5例、癌肉瘤1例)共56例，卵巢轉移9例。

2.2 單因素分析

宮頸浸潤、年齡、腹主動脈旁淋巴結轉移、術前糖類抗原125與卵巢轉移無相關性(P>0.05)；臨床分期、病理類型、肌層浸潤深度、輸卵管浸潤、癌灶部位及大小、腹水及腹腔沖洗液細胞學、盆腔淋巴結轉移、脈管癌栓、腫瘤分化程度與卵巢轉移存在相關性(P<0.05)(表1)。

表1 子宮內膜癌卵巢轉移的單因素分析(例，%)

2.3 多因素分析

篩選單因素分析得出的陽性指標，經過多因素分析排除混雜因素后得出，腹腔積液及腹腔沖洗液細胞學、臨床分期、腫瘤部位(宮角)、輸卵管浸潤、盆腔淋巴結陽性、分化程度為子宮內膜癌卵巢轉移的獨立危險因素(P<0.05)(表2)。

表2 子宮內膜癌卵巢轉移的多因素分析

56例未清掃盆腔淋巴結，105例未切除腹主動脈旁淋巴結。

3 討論

子宮內膜癌患者在早期多無特異表現，臨床癥狀以絕經后異常陰道出血或排液、下腹疼痛不適、貧血等為常見，婦科檢查可有子宮稍偏大，偏軟，雙側附件區可有壓痛。對于多數早期患者預后良好，但子宮內膜癌卵巢轉移可影響預后，因此我們需要排除可能發生卵巢轉移的因素，更好的為早期患者提供保留卵巢機會，做到治愈疾病的同時，保證患者的生活質量，但危險因素的問題仍需進一步探討。

目前已有報道關于子宮內膜癌卵巢轉移的相關因素，但均未達成一致。近期國內外學者報道子宮內膜癌的卵巢轉移率為1.74%～9.2%[5-8]。有報道[9]早期的子宮內膜癌患者中，若不存在卵巢轉移的高危因素(特殊病理類型、淋巴結轉移、低分化等)時，子宮內膜癌的卵巢轉移率僅為1%～1.3%。本研究卵巢轉移發生率為3.5%．屬文獻中涉及轉移率的范圍內。

相關研究認為，隨著年齡的增長，如肺癌、食道癌等癌癥的發生率增加，表明年齡大小與腫瘤的發生存在相關性。關于子宮內膜癌卵巢轉移與年齡的關系，趙佼等[10]學者認為兩者無關；但GITSCH認為年輕患者有卵巢轉移趨勢[11]，本研究結論得出年齡與EC的卵巢轉移無關，可能與腫瘤本身特性相關。

腫瘤的分化程度高，其惡性程度低，浸潤性弱，發生轉移率低。本部分研究結果顯示，卵巢轉移率在高、中、低分化之間有統計學差異(P=0.012)，并且腫瘤分化程度為卵巢轉移的獨立危險因素分析(P=0.025)。

淋巴結轉移為子宮內膜癌卵巢轉移的主要途徑，癌細胞隨血液、淋巴液附著在鄰近的血管或淋巴管壁上形成癌栓，導致轉移至卵巢，本研究伴有脈管癌栓者的卵巢轉移率高達9.6%，提示脈管癌栓與該病卵巢轉移的發生存在相關性，這也與趙魯文等[12]的觀點一致。癌灶于宮角部患者，更易導致卵巢轉移，因宮角部位的癌灶經過卵巢及子宮的集合淋巴管網系統匯合，最終侵入卵巢組織，或通過直接蔓延途徑，經輸卵管進入腹腔種植于卵巢表面，這也與Creasman WT研究結果一致[13]。本研究認為，無論單因素或多因素，腫瘤位于宮角部位與卵巢轉移密切相關。童正姣等[14]認為淋巴結轉移為子宮內膜癌卵巢轉移的危險因素，因宮底部位的癌灶可通過骨盆漏斗韌帶或淋巴管系統侵入卵巢組織。根據本文結果：淋巴結轉移均與子宮內膜癌卵巢轉移存在相關性。

子宮肌層浸潤的程度常與腫瘤的侵襲性相關，其反應腫瘤破環正常組織的能力，浸潤越深，侵襲性越強，癌灶越易通過直接蔓延發生宮外轉移而抵達卵巢，本結果示肌層浸潤深度與卵巢轉移有著密切的關系。

其他危險因素如輸卵管浸潤提示已有宮外轉移發生，癌細胞發生卵巢轉移的可能性也更大。本研究提示，腫瘤范圍越大(直徑>2 cm)，侵襲性越強，越容易發生轉移。宮頸浸潤不是子宮內膜癌卵巢轉移的危險因素這一結論，可能因癌灶通過直接蔓延途徑，子宮體靠下部位的病灶通過直接蔓延途徑向下蔓延至宮頸，通常不易向上經輸卵管途徑蔓延至卵巢。因此通過直接蔓延途徑波及輸卵管而達盆腔，屬子宮內膜癌轉移的另一種主要途徑。

糖類抗原125是與卵巢上皮癌相關的1種抗原，屬卵巢癌的特異性標志物，來源于胚胎發育期體腔上皮，對于卵巢腫瘤的診斷、監測治療效果等起重要作用，且Ca125的水平與炎癥、癌灶浸潤、子宮內膜異位囊腫及破裂有關。銀鐸等[15]認為Cal25與子宮內膜癌卵巢轉移有相關性，以及在預測子宮內膜癌預后方面存在一定意義，也有研究報道與卵巢轉移無統計學意義[16]。癌癥早期階段，癌灶多局限在宮腔，進入血循環中的量較少，發生宮外轉移時Ca125可升高，但本部分得出Ca125與子宮內膜癌卵巢轉移無關，造成陰性結果可能為Ca125的升高對于轉移至卵巢的病變，其靈敏度及特異性不高，或是由于部分未轉移的患者，由于自身伴有子宮內膜異位癥等造成糖類抗原125升高的因素，從而影響結果。

血行轉移作為子宮內膜癌卵巢轉移少見的轉移途徑，顯示癌細胞可經血行轉移至卵巢，多發生于子宮內膜癌的晚期。

國際婦產科聯盟(FIGO)2009年的子宮內膜癌分期標準中，將腹水細胞學從Ⅲa期中移除，但分期手術仍需要行腹水細胞學檢查。北京協和醫院婦產科團隊[17]有研究顯示腹水細胞學陽性不是子宮內膜癌預后的獨立危險因素，無直接證據說明其直接導致復發率的增加，可能只是增加如深肌層肌層等危險因素的效應作用。本結果得出腹水細胞學與子宮內膜癌卵巢轉移密切相關,子宮內膜的癌灶可通過直接蔓延途徑轉移至宮外所致。

非子宮內膜樣腺癌的惡性程度高，侵襲性高，子宮外轉移可能性大，預后差。本文對病理類型的分析顯示，非腺癌的卵巢轉移率為16.1%，子宮內膜癌樣腺癌轉移率為2.4%，得出病理類型與卵巢轉移存在相關性(P<0.001)，但并非獨立危險因素。

臨床分期作為EC卵巢轉移因素的綜合結局指標，本研究認為臨床分期越晚，越有可能發生宮外轉移，卵巢轉移可能性越大，影響預后。數據顯示，臨床分期Ⅰ～Ⅳ期的卵巢轉移率分別為0.9%、3.6%、14.1%、80.0%，呈上升趨勢。隨著本研究中多因素分析腫瘤分期為卵巢轉移的獨立危險因素。在臨床工作中，可根據疾病的臨床分期與分級判斷患者的嚴重程度，積極的為后續工作制定相關方案。

目前對于早期子宮內膜癌的年輕女性是否保留卵巢有很多報道。有研究顯示，早期的EC患者實施行保留卵巢手術，術后不影響患者復發率和生存率。Gonthier等[18]學者于2017年分析年齡≤45歲的子宮內膜樣腺癌患者1106例，均為IA 期，結果顯示切除卵巢與卵巢卵巢組的5年總生存率分別為94.8%、93.8%，結論為癌灶局限在子宮內膜的患者，行保留卵巢術式對患者總生存率沒有影響(P<0.001)。Sun等[19]在國內進行的一項關于≤45歲的Ⅰ期子宮內膜癌患者的研究，其中保留卵巢人數占總數20.5%，中位隨訪時間達75個月，保留卵巢組術后對總生存率無影響。李林等[20]研究結果顯示年輕ⅠA期高分化好的子宮內膜樣腺癌患者，保留卵巢對其生存無顯著影響。

綜上可見，通過單因素及多因素綜合分析，子宮內膜癌卵巢轉移的獨立危險因素有：腫瘤分期晚、輸卵管浸潤、病灶部位(宮角)、腹水細胞學陽性、盆腔淋巴結陽性、分化程度低。對于保留卵巢的問題，需排除相關危險因素，充分術前檢查，嚴格把握術中盆腔情況，注意卵巢本身外觀及與周圍組織的關系，判斷可否保留卵巢，但對于這一問題需要多中心大樣本量研究支持。