氨磷汀聯合化療治療卵巢癌的臨床療效及對患者血清腫瘤標志物、預后的影響

靳桂紅 王道軍 馬朝峰

卵巢癌在女性生殖系統腫瘤中的發病率僅次于子宮內膜癌和子宮頸癌，其發病機制尚未明確，但多項研究證實與年齡、遺傳、環境等因素相關[1-2]。卵巢癌起病較隱匿，缺乏有效的篩查手段，約70%的患者確診時已經處于中晚期，以鉑類藥物為主的同步放化療是最常用的治療方法[3-5]。但是，部分卵巢癌患者由于耐藥性、嚴重不良反應等，不能順利完成治療，導致化療效果不理想，預后較差。氨磷汀是1種廣譜細胞保護劑，可以保護正常器官、組織不受化療、放療的影響，而對腫瘤組織則不具備保護作用[6-7]。目前，氨磷汀在卵巢癌患者放化療中應用的報道較少，本研究討論了氨磷汀聯合化療治療卵巢癌的臨床療效及對患者血清腫瘤標志物、預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至2019年6月醫院收治的120例卵巢癌患者，按隨機數字表法分為2組。實驗組60例，年齡40～68歲，平均(54.94±5.23)歲；FIGO分期：Ⅱ期28例、Ⅲ期20例、Ⅳ期12例。對照組60例，年齡42～70歲，平均(55.32±6.68)歲；FIGO分期：Ⅱ期30例、Ⅲ期18例、Ⅳ期12例。2組患者一般資料比較無差異(P>0.05)。

1.2 納入、排除標準

納入標準：①經細胞學及組織學病理確診為卵巢癌患者；②FIGO分期：Ⅱ～Ⅳ期；③既往未接受過卵巢癌化療、放療治療，生存期>3個月；④經醫院倫理委員會審批，患者自愿參與本研究。排除標準：①患有其他惡性腫瘤者；②合并急性、慢性感染或出血傾向者；③合并血液系統疾病或傳染病等者；④合并嚴重心腦血管疾病者；⑤嚴重肝、腎、心功能障礙者；⑥合并精神疾病、溝通困難者。

1.3 治療方法

2組患者均在治療過程中進行抑酸、保肝和抗感染等常規處理。對照組：采取紫杉醇+卡鉑化療治療，d1、d8、d15，紫杉醇80 mg/m2靜脈滴注，卡鉑AUC 5～6靜脈滴注，21 d為1個化療周期，共化療3個周期。實驗組：d1、d8、d15，紫杉醇+卡鉑化療劑量同對照組；在服用5-羥色胺阻滯劑等止吐藥物后、化療開始前30 min，將250～400 mg/m2氨磷汀+50 ml生理鹽水在15 min靜脈滴注完畢，調整患者體位并給予心電監護，21 d為1個化療周期，共化療3個周期。治療結束進行影像學檢查，并對治療效果進行評估。

1.4 觀察指標

①臨床療效。化療前和化療結束后2周，進行CT檢查，按照RECIST實體瘤療效評價標準[8]，完全緩解(CR)：可見病灶消失，至少持續4周以上掃描無異常；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑縮和最大垂直直徑的乘積減小≥50%；疾病穩定(SD)：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積減小<50%，增大<25%；疾病進展(PD)：1個或多個病灶的腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積增大≥25%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總人數×100%；②治療前后T細胞亞群水平。采集化療前后患者靜脈血5 ml，取3 ml 6 h內進行染色處理，使用FACSCalibur流式細胞儀(美國BD公司生產)，FACScomp軟件檢查儀器靈敏度并設置實驗條件，利用MultiSET軟件對輔助/誘導T淋巴細胞(CD4+)、抑制/細胞毒T淋巴細胞(CD8+)進行絕對計數分析，計算兩者在T淋巴細胞中的百分比以及CD4+/CD8+比值；③血清腫瘤標志物水平。治療前、治療結束后分別取入組患者3 ml空腹靜脈血，分離血清后利用電化學發光儀，檢測血清腺癌相關抗原(CA153)、卵巢癌相關抗原(CA125)、癌胚抗原(CEA)水平，試劑盒由日本日立公司提供；④不良反應發生情況。根據通用毒性標準，將不良反應分為0～Ⅳ級，不良反應包括胃腸道反應、肝腎功能異常、疲乏、骨髓抑制、周圍神經毒性反應等；⑤預后情況。對2組患者通過門診和電話隨訪1年，隨訪率為100%。統計2組1年生存率。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 2組近期療效比較

化療結束后，實驗組疾病控制率為91.67%(55/60),高于對照組的83.33%(50/60)，差異無統計學意義(χ2=1.905,P=0.168)，見表1。

表1 2組近期療效比較/例

2.2 2組治療前后T細胞亞群水平對比

治療前，2組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前，CD8+水平高于治療前；其中，實驗組的CD4+/CD8+水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后T細胞亞群水平對比

2.3 2組血清腫瘤標志物水平對比

治療前，2組血清CA153、CA125和CEA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組CA153、CA125和CEA水平均低于治療前；其中，實驗組血清CEA水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組血清腫瘤標志物水平對比

2.4 2組不良反應發生情況

2組骨髓抑制、周圍神經毒性反應發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)；2組胃腸道反應、肝腎功能異常、疲乏等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應發生情況(例，%)

2.5 2組預后情況比較

實驗組1年生存率為80.00%(48/60)，高于對照組75.00%(45/60)，差異無統計學意義(χ2=0.430，P=0.512)。

3 討論

中晚期卵巢癌的一線化療藥物包括紫杉醇和鉑類藥物的聯合應用，骨髓抑制、肝腎臟毒性、神經毒性、過敏反應都是常見的不良反應，而一般較長期的化療過程也會降低患者自身免疫力，導致其并發感染，在一定程度上影響了化療的效果[9]。因此，應該重視對化療患者健康器官、組織的保護。一項前瞻性研究比較了mFOLFOX6化療、化療聯合氨磷汀對消化道腫瘤患者的治療效果，結果發現聯合氨磷汀可以降低血液不良反應、神經不良反應的發生，安全性較高[10]。姚藝瑋等[11]的研究認為化療前使用氨磷汀，可減少化療藥物對肝腎功能的損害。

目前，氨磷汀在卵巢癌患者的治療中應用較少，本研究中，2組的疾病控制率相當，說明氨磷汀不會影響卵巢癌患者紫杉醇+卡鉑化療治療的效果。血清腫瘤標志物在癌癥的早期診斷、化療療效評估、預后預測方面具有廣泛的應用，其中CEA為廣譜腫瘤標志物，CA153主要用于乳腺癌、卵巢癌的診斷，CA125是判斷卵巢癌患者的預后的主要指標之一[12-13]。本研究中，化療治療后3種標志物水平均有所降低，實驗組血清CEA低于對照組，提示聯合氨磷汀可以降低患者體內CEA水平，推測是因為氨磷汀保護機體正常細胞、減少化療不良反應，有助于化療過程的順利進行。T淋巴細胞亞群是人體免疫功能的重要組成部分，主要由CD3+、CD4+、CD8+組成，CD4+T淋巴細胞可誘導和輔助細胞毒性T淋巴細胞發展成熟，同時增強B淋巴細胞的抗體，CD8+通過自身及抑制因子的作用，抑制抗體的形成，可負向調節免疫反應，因此CD4+/CD8+水平可以反映機體免疫功能的狀態[14-15]。本研究中，實驗組治療后CD4+/CD8+水平高于對照組，提示聯合氨磷汀的化療治療對卵巢癌患者的機體免疫功能影響更小，這可能與氨磷汀的細胞保護作用相關，具體可能通過以下途徑進行：①WR-1065的自由巰基與鉑類藥物的活性代謝產物相結合，減少細胞毒性；②去除體內自由基；③預防細胞凋亡，保護健康細胞的正常功能。通過對患者化療不良反應的統計，發現實驗組患者出現Ⅰ～Ⅳ級骨髓抑制、周圍神經不良反應的幾率更小，與魏曉晨[16]和張蕾[17]等的研究結論一致，提示化療治療聯合氨磷汀，可以提高卵巢癌患者的適應性，減少骨髓抑制、周圍神經毒性反應的發生。本研究，2組1年生存率比較無差異，可能與本研究隨訪時間較短有關，有待繼續延長隨訪時間，討論多氨磷汀聯合化療治療對卵巢癌患者中遠期預后的影響。

綜上所述，氨磷汀作為1種生物保護劑，聯合化療可減少卵巢癌患者骨髓抑制、周圍神經不良反應的發生，顯著改善腫瘤標志物、T淋巴細胞亞群水平。