貝伐珠單抗聯合TC方案治療晚期卵巢癌患者血清AFP、CA125及遠期預后的影響

張善存 張江霞 王云龍

卵巢癌是1種發病率位居女性生殖系統癌癥第3位的疾病，該病致死率高[1-2]。臨床治療晚期卵巢癌多采用手術加化療的方法。貝伐珠單抗(bevacizumab，BEV)來源于血管內皮生長因子，是1種人工重組的單克隆抗體，能抑制血管內皮因子的表達，從而起到抗腫瘤侵襲、轉移作用，已有研究將其應用于肺癌、大腸癌的治療中[3-5]，取得了很好的效果。紫杉醇聯合鉑類(TC)化療是一種臨床治療癌癥的主要化療方案，其中紫杉醇具有強的抗癌特性，目前，將BEV聯合TC方案應用于晚期卵巢癌的研究還較為少見。血清甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原-125(CA125)均為卵巢癌血清腫瘤標志物，其中AFP可作為卵巢癌病情進展標志物，是1種胚胎卵黃囊表達球蛋白[6]；CA125在為卵巢癌腫瘤標志物，在卵巢癌患者血清中大量存在，且與卵巢癌預后具有相關性[7]。本研究擬將BEV聯合TC方案應用于晚期卵巢癌的治療中，以探究其療效及對血清AFP及CA125水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2019年6月我院收治的卵巢癌患者100例，按照隨機數字表法將其均分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組年齡32～68歲，平均(48.56±4.25)歲；病理分型：粘液性28例，漿液性13例，混合型5例，透明細胞癌4例；FIGO分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期15例；低分化27例，中分化18例，高分化5例；Karnofsky功能狀態評分(73.25±7.12)分。對照組年齡33～67歲，平均(48.34±4.09)歲；病理分型：粘液性26例，漿液性15例，混合型7例，透明細胞癌2例；FIGO分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期13例；低分化25例，中分化19例，高分化6例；Karnofsky功能狀態評分(74.08±6.75)分。兩組一般資料比較(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準

①均經臨床病理活檢確診為卵巢癌；②預估生存時間在3個月以上；③年齡均≥18歲；④均自愿參與本研究。

1.3 排除標準

①伴其余惡性腫瘤疾病患者；②嚴重肝腎功能不全患者；③重度感染者；④對化療不耐受者；⑤曾行放、化療患者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 采用TC方案治療，給以紫杉醇(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20057404)靜脈滴注治療，給以卡鉑(齊魯制藥有限公司 ，國藥準字H20020180)靜脈滴注治療。給藥標準為紫杉醇：175 mg/m2，d1；卡鉑： ROC曲線下面積(area under curve，AUC)5.0 mg/ml，d1，每21 d化療1次。

1.4.2 觀察組 采用BEV(羅氏制藥，批準文號：S20120069 )靜脈滴注聯合TC方案治療，在對照組基礎上加用BEV，給藥標準為：15 mg/kg，第1天，每21天化療1次。兩組均以21天為1個化療周期，進行2個周期的治療。若治療過程中出現疾病進展或嚴重毒副作用則立刻停止治療。

1.5 觀察指標

①血清AFP與CA125 取兩組清晨空腹靜脈血3 ml，離心后分離血清，低溫保存待測，血清AFP水平及CA125水平均以化學免疫分析法測定，所用儀器為免疫分析儀(貝克曼庫爾特 Unicel Dxl800型)；②白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 留取上述血清，IL-6及VEGF水平均以酶聯免疫吸定附法測定；③遠期療效 兩組均隨訪觀察3年，計算兩組1年生存率及3年生存率；④不良反應 參照WHO抗癌藥毒性分級標準[8]將不良反應分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，記錄兩組各不良反應在Ⅲ～Ⅳ級的患者例數，比較兩組不良反應發生情況。

1.6 療效評定標準

參考實體瘤療效標準(response evalaution criteria in solid lumors RECISTI.1)[9]對兩組進行療效評定，主要分為完全緩解(CR)：患者病灶完全消失，所有轉移淋巴結短軸值<10 mm；部分緩解(PR)：患者病灶直徑較治療前縮短在30%以上；穩定(SD)：未達到PR及PD標準；進展(PD)：以病灶直徑之和最小徑作為參考，直徑之和較治療前增加在20%以上，且增加的絕對值在5 mm及以上或者有新病灶出現。總緩解=CR+PR。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

經秩和檢驗和卡方檢驗比較，觀察組總緩解率(84.00%)顯著高于對照組(60.00%)(P<0.05)，臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組治療前后血清AFP及CA125水平比較

治療前，兩組血清AFP、CA125水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組上述各指標水平均有顯著降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清AFP及CA125水平比較

2.3 兩組治療前后IL-6及VEGF水平比較

治療前兩組IL-6及VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組IL-6及VEGF水平均顯著低于治療前和對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后IL-6及VEGF水平比較

2.4 遠期療效

隨訪3年，觀察組生存25例，死亡25例，總生存率為50%，對照組生存15例，死亡35例，總生存率為30%，觀察組1年及3年生存率(92.00%、50.00%)均顯著優于對照組(76.00%、30.00%)(P<0.05)，見表4。

表4 兩組1年及3年生存情況比較(例，%)

2.5 兩組不良反應發生情況比較

兩組肝腎損傷、消化道反應、骨髓移植及心臟毒性發生情況差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較(例，%)

3 討論

紫杉醇提取自短葉紅豆杉樹皮，其主要作用機制為通過抑制腫瘤細胞的有絲分裂發揮抗癌作用[10-11]。卡鉑是1種非特異性鉑類藥物，其作用機制為通過抑制腫瘤細胞的復制周期起抗癌作用，可通過靜脈注射進入患者體內，干擾DNA的復制，促使癌細胞數量減少[12]。紫杉醇聯合卡鉑(TC)療法是臨床抗癌常見療法，但在臨床長期治療中，患者可能對該療法產生耐藥性，導致治療效果不佳。BEV為抗腫瘤一線藥物，是1種單克隆抗體，其作用機制為通過抑制內皮細胞的增殖和新生血管的形成，起到抗腫瘤作用[13]。此外，BEV還可以通過調節腫瘤血管的趨向，促進化療藥物對腫瘤組織的作用[14]，提升治療效果。本研究采用BEV聯合TC療法治療晚期卵巢癌以觀察其療效。

本研究結果顯示，觀察組的總緩解率(84.00%)顯著優于對照組(60.00%)。隨訪3年發現，觀察組的1年及3年生存率均顯著優于對照組，遠期療效較對照組更優。表明BEV聯合TC療法治療晚期卵巢癌效果佳。這可能與BEV本身具有抗腫瘤作用有關，BEV聯合TC方案可協同治療卵巢癌，增強療效，且BEV能加強紫杉醇和卡鉑的作用。此外，陳昭燕等[15]的研究認為BEV聯合標準化療方案治療卵巢癌效果顯著，本研究結果與之相符。IL-6是1種能調節細胞免疫的白細胞介素，可以有效抑制T細胞的功能，加重炎癥。VEGF可刺激血管內皮細胞的增殖，當腫瘤直徑過大時，細胞進一步缺氧，VEGF水平進一步升高，可形成惡性循環。本研究中，治療后，觀察組的IL-6及VEGF水平均顯著低于對照組，表明BEV聯合TC方案治療晚期卵巢癌可有效緩解炎癥、抑制內皮細胞增殖。本研究結果與古力米熱·布然江等[16]的研究結果相似，其可能作用機制為BEV可抑制VEGF的生長，通過抑制內皮細胞增殖，起到減輕炎癥反應、減緩腫瘤生長的作用。

AFP是1種糖蛋白，主要由胎兒肝細胞合成，可發揮多種生理作用，多種惡性腫瘤疾病血清中均可發現AFP的異常表達，可作為腫瘤疾病的診斷指標[17]，且有報道稱[18]，AFP水平與卵巢癌疾病嚴重程度呈正相關。CA125是1種來源與胚胎發育期體腔上皮的常見卵巢癌血清腫瘤標志物，具有較高的敏感性，在健康卵巢組織內不表達，在各種良、惡性卵巢組織中表達，上皮性卵巢癌患者血清中存在大量的CA125[19]。本研究中，治療后，觀察組的血清AFP及CA125水平均顯著低于對照組，表明聯合用藥能顯著改善卵巢癌患者血清AFP及CA125水平，能更有效促進腫瘤細胞的凋亡。本研究中，兩組歌毒副作用發生率差異無統計學意義，表明觀察組加用BEV并未加重毒副作用，BEV安全性好。

綜上所述，BEV聯合TC方案治療晚期卵巢癌療效顯著，能緩解炎癥反應，抑制血管內皮細胞增殖，抑制腫瘤的生長，降低血清AFP及CA125水平，增強治療效果，提升生存率。