復發性卵巢癌應用培美曲塞聯合洛鉑治療的臨床效果

夏海清 米婷婷 任紅娟

臨床上復發性卵巢癌的病情進展，能夠導致患者終末期惡病質的發生，增加患者的病死率。現階段臨床上主要通過放化療進行輔助性治療，從而抑制腫瘤的擴散、縮小病灶。但長期的臨床隨訪研究顯示，包括鉑類及吉西他濱等藥物在內的相關靜脈化療藥物的治療，并不能顯著改善患者的生存預后，其治療后的血清腫瘤生物學因子的表達仍然較高[1-2]。培美曲塞是1種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，培美曲塞能夠通過拮抗癌細胞的增殖、促進癌細胞的凋亡等，輔助治療復發性卵巢癌[3-4]。部分研究已經探討了培美曲塞在治療中晚期卵巢癌中的臨床價值，但用于復發性卵巢治療的研究不足，同時對于治療后的患者體內的腫瘤生物學相關因子的表達分析研究不足。為了進一步指導臨床上復發性卵巢癌的治療，本次研究選取2018年1月至2020年2月在我院治療的復發性卵巢癌患者64例，探討了培美曲塞聯合洛鉑的臨床效果，并將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取接受治療的復發性卵巢癌患者64例作為研究對象，納入標準：①均經病理組織學證實；②卡氏功能狀態評分(KPS)≥60分；③預計生存期>3個月；④有CT掃描可測量病灶；⑤患者及家屬知情并簽署同意書。排除標準：①有心電圖異常、肝腎功能不全、凝血機制障礙、化療禁忌證者；②近1個月內有放療、化療、激素治療等。將患者隨機分為試驗組(n=31)和對照組(n=33)，2組患者的臨床資料比較無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 2組臨床資料比較

1.2 治療方法

對照組：吉西他濱，第1、8天，1 000 mg/m2，靜脈滴注；第2天予以洛鉑，50 mg/m2，靜脈滴注；連續治療28 d為1個療程。試驗組第2天給予培美曲塞靜脈滴注，500 mg/m2，第2天予以洛鉑靜脈滴注，50 mg/m2，連續治療28 d為1個療程。2組均連續治療4～6個療程。

1.3 判斷標準

(1)參照WHO制定的RECIST 1.0實體瘤客觀療效評價標準評價化療4個周期后療效，完全緩解(CR)為腫瘤消失，無新病灶發生；部分緩解(PR)為腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑之積較治療前縮小≥50%；穩定(SD)為腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑之積較治療前縮小<50%，或增大<25%；進展(PD)為腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑之積較治療前增大≥25%。總有效=CR+PR。(2)不良反應采用美國NCI-CTC 3.0版毒性反應評價標準評估。

1.4 檢測方法

收集患者靜脈血約5 ml后取其上清液，采用酶聯免疫吸附法測定血清中CA125、SIL-2R和HE4水平，試劑盒由北京中杉金橋生物有限公司生產；采用全自動生化檢測法測定血小板或者白細胞進行檢測，配套試劑由南京碧云天生物科技有限公司生產。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者近期療效的比較

試驗組和對照組近期總有效率分別為32.26%和30.30%，無統計學差異(Z=-0.043，P>0.05)，見表2。

表2 2組患者近期療效的比較(例，%)

2.2 2組患者CA125、SIL-2R和HE4水平比較

試驗組和對照組治療后CA125、SIL-2R和HE4水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；治療后試驗組CA125、SIL-2R和HE4水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者CA125、SIL-2R和HE4水平比較

2.3 2組治療前后KPS評分比較

試驗組和對照組治療后KPS評分明顯較治療前升高(P<0.05)；治療后試驗組KPS評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后KPS評分比較分)

2.4 2組不良反應比較

試驗組3～4級血小板和白細胞下降發生率明顯低于對照組(P<0.05)；試驗組和對照組3～4級惡性嘔吐和肝功能損害發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應比較(例，%)

2.5 2組PFS和OS比較

隨訪截至2017年12月，試驗組中位PFS和OS分別為6個月和11個月，明顯長于對照組的4個月和8個月，差異比較有統計學意義(χ2=32.507和33.538，P>0.05)，見圖1。

圖1 試驗組和對照組生存曲線

3 討論

復發性卵巢癌患者的總體病死率較高，治療后的病情緩解率較低，特別是近年來隨著中晚期卵巢癌的檢出率的上升，卵巢癌的復發或者轉移等問題，已越來越成為臨床上威脅患者生存預后的主要因素。傳統的放化療方式，特別是靜脈化療能夠通過促進癌細胞的凋亡，影響到局部腫瘤新生血管的血流動力學指標，促進新生血管的閉合及壞死等，促進腫瘤病灶的萎縮，并影響到卵巢癌患者的5年生存率及中位生存時間[5]。一項匯集了113例樣本量的復發性卵巢癌患者的臨床治療隨訪研究顯示，傳統吉西他濱輔助靜脈化療后的治療有效率不足35%，同時治療后患者體內的相關腫瘤生物學因子如糖類抗原125(CA125)、可溶性白細胞介素2受體(SIL-2R)和人附睪蛋白4(HE4)等，仍然無明顯的下降[6]。

培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程。在卵巢癌方面，培美曲塞對于卵巢生發上皮細胞、漿液腺癌、黏液性癌、透明細胞癌等，均具有顯著的癌細胞促進凋亡作用[7-8]。 培美曲塞對于癌細胞周期的調控，能夠提高癌細胞G0/S期的比例，降低癌細胞跨越G0的速度，并促進癌細胞持續性停滯于靜止期。相關已有的研究揭示了培美曲塞在輔助治療卵巢癌中的價值，認為培美曲塞輔助治療后患者的腫瘤高負荷表現及短期內的病情緩解水平均明顯改善[9]，但缺乏對于生存質量評分KPS評分或者腫瘤生物學因子的表達分析研究。

本次研究通過不同的化療方案的對比研究發現，培美曲塞輔助化療后患者的近期或者遠期治療效果并無明顯的改善，這與部分研究者的結論存在一定的差別，部分研究者認為培美曲塞的輔助治療至少在改善患者的近期臨床癥狀或者治療總體有效率等方面具有顯著的價值，但本次研究并無相關的結論，這主要考慮與不同研究的化療方案的周期不同、隨訪觀察的具體指標或者治療效果的評估系統具有一定的差異有關。培美曲塞輔助治療后患者體內的CA125、SIL-2R和HE4等腫瘤生物學因子均明顯下降，提示了培美曲塞輔助治療價值，培美曲塞對于患者體內的相關腫瘤生物學因子的抑制作用，主要考慮與下列幾個方面的因素有關[10-12]：①培美曲塞能夠通過抑制癌細胞表面糖蛋白受體的激活，抑制細胞膜表面糖尿病的釋放導致的CA125等的釋放；②培美曲塞能夠抑制癌細胞DNA的擴增，降低癌細胞過度分裂過程中釋放的細胞碎片。有研究者[13-14]在探討了不同樣本量的培美曲塞輔助化療結局后發現，復發性卵巢癌患者治療后的血清中CEA或者CA125等腫瘤指標均可顯著下降，其中CA125的下降可達25%以上，隨著化療周期的延長、治療敏感性的增加，CA125等指標的下降更為明顯。培美曲塞治療后的患者生活治療評分KPS評分的改善，提示了復發性卵巢癌患者治療后的生活質量的改善。在臨床安全性方面，培美曲塞輔助治療后的患者體內的血小板和白細胞的下降程度明顯受到了抑制，其下降程度較低，血液系統的毒性作用較輕，臨床安全性較為明顯。同時培美曲塞輔助治療后的復發性卵巢癌患者的生存預后明顯改善，治療后的患者生存指標的改善主要考慮與培美曲塞對于腫瘤高負荷效應的改善、降低了遠期的復發水平等因素有關[14-17]。

本次研究的創新性在于探討了培美曲塞輔助治療后患者體內的CA125、SIL-2R和HE4等指標的變化。綜上所述，復發性卵巢癌應用培美曲塞聯合洛鉑治療有較好的臨床效果，不良反應較輕，在二線治療中可推廣使用。