卵巢癌根治術后患者HE4和CA125水平變化與其預后的相關性

李淑紅 薛惠英 劉現紅

卵巢癌(ovarian cancer，OC)是婦科常見惡性腫瘤之一，發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，且患病率逐年遞增，并具有年輕化趨勢[1-2]。人附睪分泌蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)是一種新的腫瘤標志物，目前被用于包括卵巢癌在內的多種癌癥的早期診斷[3-4]。另外，其他疾病相關研究表明：HE4過表達增加了炎性細胞因子的分泌，并可能與激活NF-κB通路促進炎癥加劇有關[5]。癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)是一種MUC16基因編碼的糖蛋白，在胸膜表面、氣道上皮、淚腺、子宮內膜以及惡性腫瘤中均廣泛表達，尤其是卵巢癌中，可能表現出血清CA125水平異常升高[4，6]。目前HE4、CA125廣泛應用于卵巢癌的早期診斷以及病情監測等方面，但對患者預后方面是否具有明確價值還需進一步探索。本研究通過檢測卵巢癌根治術前后患者血清中HE4和CA125水平的變化情況，分析其與患者預后的相關性，以期對HE4、CA125對卵巢癌患者預后的評估價值進行分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇安陽市人民醫院2016年6月至2019年6月收治的183例卵巢癌患者，所有患者均行卵巢癌根治術并作為實驗組，另隨機選取同期于體檢中心進行健康體檢的109例健康者為對照組。見表1。

表1 一般資料

1.2 入選標準

納入標準：①經病理學確認為卵巢癌；②患者年齡25～65歲；③無放化療及激素史；④TMN分期：Ⅰ～Ⅲ期；⑤首次進行治療；⑥預計生存期均>3個月。

排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并主要臟器器質性病變；③腫瘤發生遠處轉移；④未順利完成手術或因疾病特點無法完整切除腫瘤組織；⑤認知功能障礙；⑥自身患免疫系統相關疾病等。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 所有患者均實施卵巢癌根治術，分別于術前1 d、術后3 d、術后1月、術后3月和術后6月取患者靜脈血3 ml，置于采血管中，不抗凝，室溫下3 000 rpm離心5 min，取上清-80 ℃保存待檢。對照組均取體檢時血樣同上方法取血清備存。

1.3.2 HE4和CA125水平檢測 取待檢血清樣本，采用人ELISA試劑盒(購自美國R&D公司)檢測血清中HE4水平，具體檢測流程參照說明書進行操作；采用德國Beckman Coulter全自動化學微粒子發光儀(電化學發光法)及配套試劑檢測血清中CA125水平。

1.3.3 療效標準[3]根據WHO腫瘤療效評價標準，見表2。計算有效率=[完全緩解(n)+部分緩解(n)]/總例數×100%

表2 療效標準

1.3.4 預后隨訪 患者出院后通過微信、電話及定期門診進行隨訪，隨訪至2020月6月30日。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組血清中HE4和CA125水平比較

術前1 d和術后3 d實驗組患者血清中HE4和CA125水平均高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組血清中HE4和CA125水平比較

2.2 不同時間點實驗組不同分期患者血清中HE4和CA125水平比較

術前1 d及術后3 d～6月，不同分期患者血清中HE4和CA125水平均存在顯著差異(P<0.05)。與Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者血清中HE4和CA125水平更高(P<0.05)，且Ⅲ期患者血清中HE4、CA125也高于Ⅱ期患者(P<0.05)。術后3 d～6月不同分期患者血清中HE4和CA125水平均顯著低于術前1 d(P<0.05)。見表4。

表4 不同時間點實驗組不同分期患者血清中HE4和CA125水平比較

2.3 術后不同時間點手術療效及預后比較

術后1月～6月，不同分期患者術后有效率和術后復發率均存在顯著差異(P<0.05)。與Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者術后有效率均較低(P<0.05)，而Ⅱ期與Ⅲ期患者術后有效率相比差異不具有統計學意義(P>0.05)。Ⅲ期患者術后復發率均較Ⅰ期和Ⅱ期患者顯著增加，而Ⅰ期和Ⅱ期復發率相比，差異不具有統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 術后不同時間點療效及預后比較(例，%)

2.4 血清HE4和CA125水平與患者手術預后復發的相關性

患者血清HE4和CA125水平與其預后復發均存在顯著正相關關系(=0.632、0.580，P均<0.001)。

3 討論

大部分卵巢癌患者于晚期確診，錯過了最佳治療時期，目前臨床上卵巢癌的常用治療方式仍以手術、放化療或聯合治療等方式為主，但治療后預后較差，改善治療的進展甚微，因此卵巢癌的早期診斷及治療對提高患者生存率具有重要意義[7-9]。HE4是上皮細胞分泌的乳清酸性四二硫核心(whey acidic four-disulfide core，WFDC)蛋白家族的成員，與在包括卵巢在內的正常組織中表達相比，WFDC2(HE4)基因在大多數卵巢癌中均過表達[10-11]。

CA125可在人體組織中廣泛表達，通常在正常組織中低表達或者不表達，其含量多在子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌等患者機體內呈顯著升高趨勢[12-13]。盡管CA125在區分卵巢癌女性和健康個體方面的敏感性比HE4略高，并對區分卵巢癌和盆腔良性腫塊具有更高的敏感性，但大量研究表明：CA125和HE4都不對檢測早期疾病具有最佳敏感性，因此仍然存在重要的未滿足的臨床需求，即鑒定能夠檢測出CA125和HE4遺漏的早期疾病患者并在這些常規生物標志物升高之前檢測疾病的新型生物標志物[14]。另外，該兩個指標除了在臨床診斷方面具有重要意義，是否對患者預后也具有臨床指導意義，需進一步分析。

本研究通過檢測卵巢癌根治術前后患者血清中HE4和CA125水平的變化情況，并進一步分析其與患者預后的相關性，結果表明：術前1 d和術后3 d實驗組患者血清中HE4和CA125水平均較對照組顯著升高，差異均具有統計學意義(P<0.05)，且術前1 d，不同分期患者血清中HE4和CA125水平均存在顯著差異(P<0.05)。與Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者血清中HE4和CA125水平均顯著升高(P<0.05)，且Ⅲ期患者血清中以上兩個指標也較Ⅱ期患者顯著升高(P<0.05)，表明卵巢癌患者的發病伴隨著血清中HE4和CA125水平的升高，且該兩個指標水平的增加隨著卵巢癌病理進展程度而增加。該結論與相關文獻研究結果一致[11，15]。另外，術后3 d～6月，不同分期患者血清中HE4和CA125水平均存在顯著差異(P<0.05)。與Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者血清中HE4和CA125水平均顯著升高(P<0.05)，且Ⅲ期患者血清中以上兩個指標也較Ⅱ期患者顯著升高(P<0.05)，且術后3 d～6月不同分期患者血清中HE4和CA125水平均顯著低于術前1 d(P<0.05)。表明卵巢癌根治術后不同分期卵巢癌患者血清中HE4和CA125水平的降低程度可反映患者手術治療效果，即隨著TMN分期的增加，手術治療效果逐漸變差。本研究中，卵巢根治術后不同時間點手術療效及預后比較結果表明：術后1月～6月，不同分期患者術后有效率和術后復發率均存在顯著差異(P<0.05)。與Ⅰ期患者相比，Ⅱ期和Ⅲ期患者術后有效率均顯著增加(P<0.05)，而該2組相比差異不具有統計學意義(P>0.05)。Ⅲ期患者術后復發率均較Ⅰ期和Ⅱ期患者顯著增加，而該2組相比，差異不具有統計學意義(P>0.05)。表明：TMN分期越高，患者治療有效率越低，復發率越高，與上述結論一致，進一步論證了卵巢癌早期診治的必要性。另外，相關性分析結果表明：患者血清HE4和CA125水平與其預后復發均存在顯著正相關關系(均>0，P均<0.05)，即術后患者血清HE4和CA125水平越高，其復發可能性越大。

總之，患者血清中HE4和CA125水平變化與卵巢癌的發病及進展密切相關，且與其預后復發均存在顯著正相關關系，因而對患者治療效果及預后具有一定的評估價值。