臨床藥師對1例藥物性肝損傷患者的閉環式藥學服務實踐初探

郭道華，范小飛，顧圣瑩，范國榮

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)指藥物或其代謝產物誘發肝臟出現急性或慢性肝功能異常[1]，是臨床上最常見的一類藥物不良反應(ADR)，中國估算的DILI發生率為23.80/100 000人[2]。由于DILI發病隱匿，具有個體易感性，同時缺乏特異性臨床表現和診斷標志物，極易誤診和漏報，加重ADR對人體的危害，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，增加了社會經濟負擔[3]。因此，臨床藥師應積極干預，針對DILI探索有效的工作思路和實踐方法，開展藥學服務，發揮臨床藥師的作用。

我院臨床藥師自2014年試行臨床藥師駐科制度后，為提高全程化藥學服務質量，開始推廣使用“閉環式”藥學服務，從患者入院-住院-出院，臨床藥師全程參與診療活動，以患者合理用藥為中心，開展全方位、多角度的藥學服務，形成一個閉環，做好患者安全用藥的“守門人”。本文梳理臨床藥師對1例DILI患者開展閉環式藥學服務的全過程，闡述了閉環式藥學服務這一新的藥學服務理念，探討了DILI患者可行的藥學服務模式，為藥學服務實踐思路的拓展提供參考。

1 病例資料

患者，男，77歲，前列腺癌根治術后，2019年7月30日泌尿科門診復診時發現轉氨酶升高，醫生認為肝功能異常可能與患者長期服用比卡魯胺片(50 mg，po，qd)相關，囑患者停用比卡魯胺片，并加用雙環醇(25 mg，po，tid)保肝治療。8月14日復查肝功能，患者見轉氨酶降幅較大，遂自行停用雙環醇片。9月14日患者皮膚、鞏膜出現黃染，伴尿色加深，入院檢查后發現轉氨酶再次異常增高，而銅藍蛋白、肝炎病毒、EB病毒以及巨細胞病毒標志物及自身抗體均為陰性，B超、CT、磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查均未見異常，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199等腫瘤指標在正常值范圍內，結合患者既往無肝病史、嗜酒史以及毒物接觸史，9月18日以“藥物性肝損傷”收治入院。

患者入院后，臨床藥師開展藥物重整(見表1)，通過DILI因果關系的評估，推測阿托伐他汀鈣為可疑藥物，建議停用該藥，使用甘草酸二胺注射液聯合熊去氧膽酸進行保肝、退黃治療，臨床醫生采納。入院第2天，患者自訴納差、厭油，醫生給予莫沙必利分散片(5 mg，po，tid)+雙歧三聯活菌膠囊(420 mg，po，bid)調節消化功能。入院第3天，生化常規檢查提示：血鉀3.00 mmol/L，肌酐63 μmol/L；臨床藥師建議更換甘草酸二胺注射液為雙環醇(50 mg，po，tid)，同時給予患者補鉀治療，醫生采納建議，使用葡萄糖氯化鈉注射液500 ml+氯化鉀注射液1.2 g，ivgtt，bid補鉀治療，入院第6天，患者肝酶指標明顯下降?；颊咦≡浩陂g主要藥物治療流程見圖1，肝功能指標變化見圖2。

圖2 治療前后肝功能指標變化

表1 患者入院前服用藥物記錄表

圖1 患者住院期間主要藥物治療流程圖

9月27日，經過治療，患者肝酶指標趨于正常值，準予出院，出院帶藥：雙環醇、熊去氧膽酸膠囊。臨床藥師對患者進行出院用藥教育與生活方式指導，并在患者出院后通過微信公眾號對患者進行隨訪。出院14 d后，患者轉氨酶已在正常值范圍內，之后半年未再出現肝功能異常。

2 閉環式藥學服務環路

2.1 入院藥學服務

2.1.1 藥物重整與DILI因果關系的評估 藥物重整是閉環式藥學服務的第1步，通過藥學問診，收集患者準確的既往用藥史，減少藥物治療的偏差(如重復用藥、藥物相互作用等)，對DILI患者的藥物重整，通過細致地追溯可疑藥物的服用史，在疾病的診斷中發揮重要作用。

患者入院當日，藥師通過藥學問診詳細了解了患者的既往用藥史。該患者合并多種疾病，2015年5月25日診斷為蛋白尿，間斷服用黃葵膠囊(5粒，po，tid)護腎；2017年12月12日因前列腺惡性腫瘤，行雙側睪丸切除術，術后服用比卡魯胺(50 mg，po，qd)抗雄激素治療；2019年3月23日發現高脂血癥，服用阿托伐他汀鈣片(10 mg，po，qn)降脂；2019年7月30日停用比卡魯胺片，加用雙環醇(25 mg，po，tid)保肝治療至8月14日又自行停用。

采用 RUCAM 量表對患者服用的3種藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估。比卡魯胺有使用后肝功能衰竭致死亡及發生延遲性肝損傷的報道，DILI多發生在用藥4～6個月內[4]?；颊呤褂帽瓤敯分委熎陂g(服用近2年)，定期監測肝功能，未發生異常，在7月30日發現轉氨酶超過正常值的2倍時，立即停止用藥并進行保肝治療。但是，若是比卡魯胺誘發的肝損傷，無法解釋停用藥物后轉氨酶的再次升高，因此，比魯卡胺的RUCAM評分為5分(可能)。

阿托伐他汀鈣作為經典的降脂藥，肝功能損害是其常見的不良反應之一，有報道，約3%患者服用此藥后會產生轉氨酶的顯著升高，甚至達到正常值上限5倍[5-6]。有關阿托伐他汀鈣引起肝損傷的研究很多，大部分發生在開始用藥后的3個月內[7]，但亦有文獻報道，阿托伐他汀鈣的肝毒性潛伏期可達1年[8]。對于阿托伐他汀鈣誘發肝損傷的延遲現象，Clarke等[5]研究顯示,阿托伐他汀和蛋白形成免疫復合物，抗原細胞受到免疫攻擊，導致藥源性自身免疫性肝損傷的發生，而免疫反應形成需要一定時間。使用RUCAM評分表對阿托伐他汀鈣進行評分，得出阿托伐他汀鈣8分(很可能)。

黃葵膠囊主要成分為黃蜀葵花，臨床研究中不良反應僅報道胃腸道不適和頭暈[9]，有研究證實[10-11]，黃蜀葵花對損傷的肝細胞有保護作用。使用RUCAM評分表對黃葵膠囊進行評分，得出黃葵膠囊1分(不太可能)，黃葵膠囊引起藥物性肝損傷可能性極小，患者肝功能恢復正常后可繼續服用。

綜上分析，阿托伐他汀鈣為高度懷疑致DILI的藥物。根據“藥物性肝損傷診治指南”(以下簡稱《指南》[12]),臨床藥師建議立即停用比卡魯胺及阿托伐他汀鈣，醫生接受臨床藥師建議。

2.1.2 用藥依從性評價與入院教育 考慮該患者高齡，合并多種疾病，用藥復雜，且在藥學問診中，發現患者有自行間斷服用與停用藥物的習慣，臨床藥師使用Morisky調查表對患者用藥依從性進行調查，結果顯示分值為3.75分，患者用藥依從性較差，究其原因是由于記憶力差，常忘記服藥，因此，在患者入院當日，臨床藥師對患者及家屬進行入院教育，使患者了解遵醫囑服藥的重要性，叮囑患者要按醫囑服用藥物，并提醒患者家屬給予患者更多的關注，提高患者用藥依從性。

2.2 住院期間藥學服務

2.2.1 參與保肝用藥方案制訂 根據國際醫學理事會(CIOMS)制定的標準，對其R值進行計算并對DILI類型進行分型。該患者的R值為16.3，屬于肝細胞損傷型。此外，根據“藥物性肝損傷診治指南”制定的DILI 嚴重程度分級指標，該患者血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil≥2.5 ULN，該患者的DILI嚴重程度分級為2級，即中度肝損傷。

甘草酸制劑具有較強的抗炎、抗氧化、減輕免疫損傷及穩定肝細胞膜以改善肝臟功能的作用，可減輕肝臟的病理損害，改善受損的肝細胞功能[13-15]。一項DILI針對性治療的回顧性分析證實，對于肝細胞損傷型DILI，甘草酸制劑治療療程最短[(5.47±1.94) d，P<0.05]，總有效率最高(95.5%，P<0.05)[16]，且2015版《指南》也推薦對于肝細胞損傷型DILI患者，炎癥較明顯者可以使用甘草酸制劑。熊去氧膽酸能促進膽汁酸排泄及抑制細胞凋亡，臨床對照研究證實，熊去氧膽酸在甘草酸制劑等的基礎上可以較快地改善DILI 患者肝功能[17]。臨床藥師建議甘草酸二胺注射液聯合熊去氧膽酸膠囊進行保肝治療，醫生采納。

2.2.2 用藥監護及不良反應處理 在整個藥物治療過程中，臨床藥師每日參與查房，觀察藥物療效，監測不良反應，以便及時協助醫生調整治療方案。

甘草酸二胺可因水鈉潴留，導致低鉀血癥的發生，該患者為高齡且納差，臨床藥師提醒醫生定期監測該患者的電解質、血壓，并告知護士緩慢滴注。9月20日測血鉀值3.0 mmol/L，為輕-中度低血鉀，醫生詢問臨床藥師保肝藥物是否調整？臨床藥師查閱2016版《甘草酸制劑肝病臨床使用專家共識》建議及相關文獻發現，在使用甘草酸制劑的過程中，如出現水鈉潴留，應當立即停藥并更換其他保肝藥物[18]。對于使用甘草酸制劑而導致低血鉀的患者，要及時停藥，否則即使大量補鉀也不能有效糾正患者低血鉀[19]。因此，建議醫生停用甘草酸二胺，并每日2次靜脈注射葡萄糖氯化鈉注射液500 ml+氯化鉀注射液1.2g進行補鉀治療，醫生采納。

雙環醇可顯著抑制肝損傷后誘導的多個炎性調控因子，其能明顯降低ALT值，可以安全地用于他汀類降脂藥引起的肝損傷，且患者臨床結局較好[20]。2014版《雙環醇片臨床應用專家建議》指出，對于藥物所致的肝功能損傷患者，雙環醇可以快速恢復肝功能指標。對于合并DILI高危因素患者，預防性應用雙環醇可以明顯減少DILI的發生率，保障原發病的治療[21]，臨床藥師認為，可將保肝藥物更換為雙環醇，醫生采納。

臨床藥師查房時，結合患者臨床癥狀改善情況及肝功能生化指標，判斷保肝治療方案是否有效。9月22日(入院第5天)，患者皮膚、鞏膜黃染較前明顯好轉，自訴尿液顏色也逐漸變淡。9月23日(入院第6天)患者肝酶指標明顯降低，證實保肝治療有效。同時，患者自訴納差較前好轉，可以少量進食，9月27日(入院第10天)患者皮膚、鞏膜黃染顯著改善，肝功能指標平穩回落。

2.2.3 住院期間用藥教育 住院期間，臨床藥師會針對新增的用藥對患者進行用藥教育，并解答患者的用藥疑問。消化科藥物服用最大的特點就是空腹及飯后服藥對藥效的影響?；颊叱跏既朐簳r，口服用藥為莫沙必利分散片、雙歧三聯活菌膠囊以及熊去氧膽酸膠囊，告知患者：莫沙比利分散片用于促進胃腸道動力，每日3次，飯前半小時服用；熊去氧膽酸膠囊用于保肝退黃，早晚隨餐服用；雙歧三聯活菌膠囊可調節腸道菌群，餐后半小時溫水服用(水溫低于40 ℃)。餐后服用雙環醇片的AUC和Cmax高于餐前服藥，考慮該藥的脂溶性較強，且此藥有消化道刺激的不良反應，建議患者在餐后1～2 h服用。

告知患者，在藥物使用過程中，若發生頭暈、輕微血管刺激痛、皮疹、關節僵硬等特殊不適時，應及時告知藥師或醫生，以便于調整用藥方案?；颊咦≡浩陂g，未發生類似不良反應。

2.2.4 實時處方醫囑審核 臨床藥師審核醫囑，發現問題及時與醫生進行溝通，進行藥學干預，以避免或減少用藥錯誤的發生，保障患者用藥安全。

9月25日臨床藥師審核當日氯化鉀注射液的補鉀治療不合理，因24日血鉀指標已經恢復至正常值(9月24日血鉀值測：3.60 mmol/L)，根據補鉀原則，在血鉀值>3.5 mmol/L時停用氯化鉀24 h，24 h后血鉀在正常值以上可停補鉀治療，另外，患者食欲不振經促胃動力及調節益生菌治療后有所好轉，已正常進食，可以攝入含鉀豐富的食物，無需再進行藥物補鉀。建議醫生當日暫停補鉀并復測血鉀值，輔助檢查回示：血鉀3.66 mmol/L，于9月26日按臨床藥師建議停用氯化鉀注射液。

患者可正常進食，因此，臨床藥師建議醫生可以停用莫沙必利分散片和雙歧三聯活菌膠囊。醫生采納建議，于9月27日停用。

2.2.5 降脂、抗癌可替代藥物咨詢 在臨床藥學工作中，臨床藥師還應掌握與臨床用藥相關的用藥信息，為醫護人員提供及時、準確、完整的用藥信息及藥學咨詢服務。入院第10天，患者肝酶持續下降，趨于正常，皮膚鞏膜黃染明顯下降(圖1)，準備出院。醫生咨詢臨床藥師該患者出院后引起肝損傷藥物替代治療方案。

臨床藥師查閱文獻發現，不同他汀類藥物之間交叉肝毒性的風險數據有限，并不是所有他汀類藥物都具有較強肝毒性[22]。最近Khan等[23]研究表明，隨訪18個月服用普伐他汀的患者肝酶基本正常，與阿托伐他汀之間不存在交叉肝毒性，普伐他汀可以有效替代阿托伐他汀進行降脂治療[24]；尼魯他胺為非甾體類抗雄激素藥物，也是前列腺癌術后推薦治療藥物，Rashid等[25]通過文獻分析發現，尼魯他胺的常見不良反應為惡心、嘔吐，而肝酶升高不常見，尼魯他胺說明書中也指出，當患者存在中重度肝功能損害時仍然可以使用且無需調整劑量。綜上所述，臨床藥師建議可選用普伐他汀及尼魯他胺作為替代藥物治療，醫生接受臨床藥師反饋信息，待患者肝功能完全正常后，重新制定抗腫瘤及降脂方案。

2.3 出院藥學服務

2.3.1 出院用藥教育 出院用藥教育的側重點是強調藥物治療依從性的重要性、用藥及再次就醫注意事項。患者口服藥物品種較多，且記憶力差，再次向患者交待熊去氧膽酸膠囊及雙環醇片用藥方法及注意事項，并建議家屬出院后可酌情使用智能分藥盒，輔助提高患者用藥依從性。告知患者治療期間不得隨意停服或減量，若不慎忘記服藥，應立即補服，如記起時已接近下次服藥時間，在下次用藥時服藥即可，不可補服雙倍量藥物，儲存時密封在原包裝盒里，并在避光、干燥處保存。

向患者強調出院后須定期監測肝功能，再次就醫時需告知就診醫生DILI病史，以避免醫生在不知情的情況下開具肝毒性藥物。另外，提醒患者最好不要自行服用中草藥、保健品以及感冒藥等，以免再次誘發DILI，如需用藥必須在醫生或藥師的指導下進行。由于患者肝功能指標未達正常值，所以暫時不啟動降脂及抗腫瘤的可替代藥物治療。

此外，告知患者飲食清淡，避免辛辣、刺激性食物，注意休息、適度運動，如再次出現惡心、嘔吐及厭油、皮膚鞏膜黃染等體征，應立即就診。

2.3.2 基于微信平臺的患者隨訪 臨床藥師邀請患者加入“上海市第一人民醫院藥學服務公眾號”，并對患者進行如何利用微信平臺實行隨訪進行培訓，使其熟練掌握平臺的使用方法?；颊叱鲈?周后，臨床藥師通過微信平臺，跟蹤隨訪患者保肝藥物的服用情況，詢問肝功能指標變化、血鉀值，并詢問院外服藥時是否出現不適，患者自訴無乏力，皮膚黏膜及鞏膜黃染完全消退，院外用藥期間無不良反應發生。

3 討論

在新醫改背景下，藥師的工作模式逐漸轉型，如何真正服務臨床，參與臨床的治療，最大地發揮藥師的作用，是藥學部門積極探索的方向，也是努力奮斗的目標。我院臨床藥學科，基于臨床藥學全質量管理的基本理念和方法，在探索駐科臨床藥師工作模式和規范時，對住院患者構建了閉環式的藥學服務模式：①在患者剛入院時就充分了解患者的既往用藥史，對患者進行藥學評估和醫囑重整，收集藥物治療的必要信息；②在患者住院后，協助臨床醫生制定藥物治療方案，進行用藥建議，回答用藥咨詢，審核醫囑、藥學監護、不良反應監測等；③患者住院過程中及出院后，進行用藥指導，并通過微信公眾號隨訪，尤其針對需要進行慢病管理的患者，使臨床藥師的藥學服務持續化。閉環式藥學服務涵蓋了患者從入院到出院所接收到的全部與藥物相關的服務內容，目的就是全面化、多維度地參與臨床科室住院病區醫療活動，在患者用藥“頭-中-尾”全過程做好藥學干預工作，閉環式藥學服務模式(圖3)更有利于醫、藥、護的高效溝通和配合，將臨床藥師的工作變被動為主動，延長了藥學服務的時間，拓寬了傳統藥學服務的服務模式，具有一定的實施和推廣價值。

圖3 閉環式藥學服務模式圖