低劑量雌激素對圍絕經期綜合征女性患者性激素水平、骨代謝、骨密度、子宮內膜厚度的影響

王 偉,尹彩君,韓自儒,柏 婷

圍絕經期綜合征是45～55 歲中年女性常見困擾疾病之一。隨著社會經濟的發展，其逐漸表現出年輕化趨勢，體內性激素主要是雌激素水平因卵巢功能衰退而突然降低，進而導致的序貫或同時出現的一系列自主神經功能紊亂的一種臨床綜合征。本研究探討小劑量雌激素對圍絕經期綜合征女性患者的性激素水平、骨代謝指標及骨密度、子宮內膜厚度的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2019年1月-2020年1月就診的 92例圍絕經期綜合征女性患者為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組患者平均年齡為(52.26±1.52)歲，平均絕經時間為(13.17±3.96)個月；對照組平均年齡為(52.31±1.69)歲，平均絕經時間為(13.21±3.89)個月。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標準：①符合圍絕經期綜合征診斷標準[1]；②年齡45～55歲；③有月經量減少、月經周期延長、行經天數增加或減少等月經紊亂情況；④告知治療可能無效甚至加重病情，以及可能出現的不常見的雌激素不良反應，患者知情同意。

1.3 排除標準： ①合并有其他慢性貧血、糖尿病、高血壓、房顫等有血栓傾向的疾病，乳腺疾病等急慢性系統疾病；②患者顧慮多，擔心雌激素副反應，不能長期配合，不能按時隨訪包括電話隨訪，未按照研究內容進行治療；③易過敏；④肝腎功能損害；⑤既往有子宮和或卵巢切除術病史；⑥子宮內膜病變者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組：予以口服醋酸甲羥孕酮片(禮來醫藥有限公司北京分公司)治療，4 mg/d,每天1次，頓服。

1.4.2 觀察組：以口服醋酸甲羥孕酮片(禮來醫藥有限公司北京分公司)治療，4 mg/d,每天1次，頓服。同時口服戊酸雌二醇片(賽諾菲醫藥保健有限公司北京分公司)治療，每天1次，每次1片。2組患者均治療3個月。

1.5 療效標準：①試驗結束后采取Kupperman評分進行評分[2]，評判項目包括燥熱、心悸、疲乏、抑郁、頭痛、潮熱、出汗等一系列多發的常見自主神經功能紊亂癥狀。得分越高，癥狀越重；評分越低，癥狀越輕。②療效評價標準[2]，即：完全緩解，總分降低≥80%；緩解，總分降低≥50%，但<80%；部分緩解，總分降低≥20%但<50%；無緩解，總分降低<20%。總有效率=(總數-無緩解數)/本組總例數×100%。

1.6 觀察指標:患者在治療前后空腹(禁食水8～10 h)狀態下的靜脈血2～5 mL，運用化學發光免疫分析法檢測體內血清性激素(LH、E2、FSH )水平、骨代謝指標(TP1NP、β-CTX、ALP)的變化，并且采用雙能X線吸收法對患者治療前后雙側股骨及腰椎L1～4的骨密度進行對比。

2 結果

2.1 2組患者Kupperman評分及療效的比較:觀察組完全緩解33例(71.74%)，對照組為23例(50.00%)；觀察組緩解5例(10.90%)，對照組為4例(8.69%)；觀察組無緩解3例(6.50%)，對照組為13例(28.26%)。觀察組整體有效率為93.47%，對照組為71.73%，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前觀察組 kupperman評分為(27.84±5.57)分，治療后為(10.22±2.34)分，治療后低于治療前(P<0.05)；對照組治療前為(27.90±5.51)分，治療后為(15.27±3.25)分，治療后低于治療前(P<0.05)，且觀察組患者治療后評分低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后激素水平的比較:治療后觀察組E2水平比對照組高，差異具有統計學意義(P<0.05)；觀察組 LH、FSH 水平比對照組低，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者體內激素水平的比較

2.3 2組患者骨代謝指標變化的比較:治療后觀察組患者的TP1NP、ALP水平比對照組高，差異具有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后β-CTX 水平比對照組低，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后TPINP、CTX、ALP水平的比較

2.4 2組患者骨密度變化的比較:治療后觀察組骨密度水平比對照組高，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者骨治療前后密度水平的比較

2.5 2組患者子宮內膜厚度變化的比較:觀察組患者治療后子宮內膜厚度與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后子宮內膜厚度的比較

3 討論

主流觀點認為圍絕經期綜合征主要是女性卵巢功能衰退所致，因其分泌雌激素能力減退，引起性激素降低，通過負反饋的內分泌機制逐步導致下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂[3]，并最終引起一系列的臨床癥狀和體征。可見圍絕經期綜合征對絕經期女性的生活質量、心理健康等都具有嚴重的影響。國內外學者針對圍絕經期綜合征的研究主要集中在癥狀的應對策略上。

目前針對圍絕經期的治療，主要有傳統中醫藥、保守即無為而治、西藥即雌激素治療等。近年來，補充性激素被用于治療圍絕經期綜合征，在一定程度上也被認為是對“病因”采取治療。醋酸甲羥孕酮特征是不具備雌激素活性，并且具有與天然孕激素相似的化學結構；孕酮能夠“以假亂真”，在體內充當性腺軸靶器官分泌激素的作用，通過負反饋機制抑制垂體促性腺激素的分泌，抑制卵泡的發育，并促進宮頸黏膜的變化。 戊酸雌二醇是雌激素衍生物，其結構與人體相同，小劑量補充后可以使體內的雌激素含量增高。 與醋酸甲羥孕酮結合使用，可以形成一個人工循環，并維持血液中的人體雌激素水平，緩解焦慮、抑郁、睡眠障礙和情緒不穩等臨床癥狀，已被普遍認為可改善癥狀[4]。性激素與骨代謝之間存在偶聯，這就是性激素水平低下容易引發骨質疏松癥，其原因是女性進入圍絕經期，雌激素水平顯著下降，這將降低人體的成骨能力并相對增加破骨細胞活性，破壞偶聯機制的平衡。這種失衡將減少成骨細胞，同時促使骨吸收加速，打破了正常的骨吸收-形成平衡偶聯機制，使得骨量一步步減少，并最終導致骨質疏松。此外，由于雌激素、孕激素減少，繼發性增強了甲狀旁腺激素的敏感性，這會增加血鈣水平，增強成骨細胞活性，并能增強骨吸收，從而使圍絕經期婦女的骨質疏松癥進一步惡化。

本研究觀察組患者整體有效率為94.01%，對照組為71.08%高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后2組患者Kupperman評分均明顯降低，觀察組比對照組下降更為突出(P<0.05)。研究結果提示，小劑量醋酸甲羥孕酮聯合小劑量戊酸雌二醇片比單用小劑量醋酸甲羥孕酮的效果更好，有利于患者病情的恢復。治療后，觀察組E2水平比對照組高(P<0.05)，觀察組LH和FSH水平比對照組低。口服醋酸甲羥孕酮聯合戊酸雌二醇片劑可以改善體內的雌、孕激素水平，并能促進正常的新陳代謝。觀察組骨代謝指標顯示ALP、TP1NP升高，β-CTX下降，骨密度增加，與雌激素阻礙骨轉換速率、減緩破骨細胞活性、減少破骨細胞的數量，以及減少鈣對甲狀旁腺刺激的影響和減少骨吸收有關[5]。結果提示上述治療可有效抑制骨吸收，增加骨密度。理論上，子宮作為雌激素的靶器官，雌激素可使子宮內膜增厚，進而存在一定的內膜病變風險，如內膜癌等，有鑒于此，雌激素的使用在臨床上受到了很大影響。此研究未證實雌激素可增加子宮內膜厚度，不排除其使用劑量小以及使用時間短的可能，也有可能這種小劑量本身不會促進內膜增生。