右美托咪定對術畢瑞芬太尼抑制拔管期間嗆咳反應半數有效效應室濃度的影響

張俊峰，池國睿，鐘岳

深圳市寶安區福永人民醫院麻醉科，廣東 深圳 518103

氣管插管術在蘇醒期常引發劇烈的氣道反射，尤其是術畢氣管拔管期間的嗆咳反應，誘發患者術后出血，導致血液返流，誤吸，嚴重時可能產生窒息；對于合并高血壓、心臟病等高齡患者，嗆咳還可能引發血流動力學波動，誘發心血管疾病等并發癥[1-2]。因此，保證患者在術畢拔管期間呼吸平穩無嗆咳十分關鍵。對于術畢蘇醒期常采用瑞芬太尼抑制拔管期間嗆咳反應，但研究表明，瑞芬太尼作為一種短效阿片類藥物，在實現患者快速蘇醒上具有突出作用，但單獨靶控輸注不能完全抑制嗆咳反應[3-4]。右美托咪定作為一種鎮靜藥物，由于其較好的腎上腺素親和性，較小用量的右美托咪定也能有效減少患者腎上腺素受體的激活度，從而對患者的腎上腺素分泌帶來良好的抑制效果，減輕患者在治療過程中產生血液指標波動、血管壓力增大等應激反應[5-6]。本研究旨在探究右美托咪定對術畢瑞芬太尼抑制拔管期間嗆咳反應半數有效效應室濃度(EC50)的影響，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取深圳市寶安區福永人民醫院2019年6月至2020年12月收治的60例擬在腹腔鏡下行卵巢囊腫剝除術的女性患者作為研究對象，年齡20～40歲，ASAⅠ～Ⅱ級，體質量指數20～28 kg/m2。納入標準：①患者經判斷符合美國麻醉師協會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級；②無長期使用鎮痛、鎮靜藥物治療史及阿片類藥物成癮史；③對本研究藥物無過敏反應；④無酒精濫用史。排除標準：①存在困難氣道或慢性呼吸系統疾病史；②近期具有呼吸道感染；③患者存在嚴重精神病史，對治療依從性低；④患者存在較長時間的吸煙史或酗酒習慣；⑤具有嚴重的心肺功能障礙，肝、腎功能障礙者。按照隨機數表法分為右美托咪定(D)組和生理鹽水(C)組各30例。D組患者年齡21～55歲，平均(34.88±2.76)歲；體質量57～78 kg，平均(69.36±5.20)kg；ASA分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級10例。C組患者年齡20～51歲，平均(33.91±2.81)歲；體質量55～79 kg，平均(65.78±5.31)kg；ASA分級：Ⅰ級18例，Ⅱ級12例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者均未使用術前藥，入室后開放上肢靜脈通路，輸注乳酸林格氏液10 mL/(kg·h)。采用MP50多功能監測系統常規監測血壓(BP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、脈氧飽和度(SpO2)、肌松監測，采用美國柯惠BΙS麻醉深度監測儀監測麻醉深度(BΙS)，應用阿吉TΙVA(德國)輸注泵Marsh藥代學模式靶控輸注丙泊酚(國藥準字H20133248，廣東嘉博制藥有限公司20 mL：200 mg)，血漿靶濃度(效應室濃度)3～5μg/mL，應用阿TΙVA(德國)輸注泵以Minto藥代學泵注瑞芬太尼(國藥準字H20030197，宜昌人福藥業有限責任公司，1 mg)，效應室濃度6～8 ng/mL，患者BΙS值在45～60后靜脈注射順苯阿曲庫銨(進口藥品注冊證號：H20181158，Aspen Pharma Trading Limited 5mL：10 mg)0.15 mg/kg。待至充分肌肉松弛時進行氣管插管機械通氣。術中維持呼吸參數TV 8～10 mL/kg，Ι∶E為1∶2，F 12次/min。維持呼末二氧化碳(CO2)濃度為40～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。術中根據BΙS及患者心率血壓調整靶控丙泊酚和瑞芬太尼濃度，維持BΙS在45～60。D組在麻醉誘導前10 min靜脈輸注負荷量右美托咪定0.5μg/kg(以生理鹽水稀釋成4μg/mL，10 min完成)，術中給予維持劑量右美托咪定0.2μg/(kg·h)至手術結束前10 min。C組以同樣方式靜脈輸注生理鹽水。瑞芬太尼選用Minto藥代動力學參數。術中瑞芬太尼效應室靶濃度3.0～6.0 ng/mL，術畢停止輸注丙泊酚，繼續泵注瑞芬太尼。圍術期必要時應用血管活性藥物。所有拔管操作由一名經驗豐富的麻醉醫師完成，另一名醫師記錄患者拔管期間各生命體征，有無嗆咳反應。若患者手術時間延長、發生嚴重并發癥、拔管期間發生喉痙攣、支氣管痙攣等退出本研究。術畢瑞芬太尼效應室靶濃度按序貫法確定：瑞芬太尼效應室靶濃度從3 ng/mL開始，若患者無嗆咳反應，則下一例患者應用低一級濃度，直至患者開始出現嗆咳反應，并以上一例患者靶濃度作為初始靶濃度。各相鄰濃度比為1.2，待出現第8個嗆咳反應陽性和陰性拐點結束本研究。

1.2.2 體動反應記錄 當患者BΙS為60～65時靶控輸注瑞芬太尼，靶控輸注采用雙通道靶控系統，直至達到預定效應室靶控濃度時瑞芬太尼的效應室濃度按序貫法確定，當上一例患者出現體動反應時下一例上調1個等級的濃度，未出現體動反應時則下調1個等級濃度，記錄發生體動反應的患者數量以及各瑞芬太尼的效應室濃度的對數，該濃度下患者的合計數，抑制體動反應的有效率和兩相鄰濃度對數的差值，并計算體動反應的EC50及其95%的可信區間。

1.3 評價指標 (1)比較兩組患者睜眼時間、自主呼吸恢復時間以及拔管時間；(2)采用改良警覺與鎮靜評分(OAA/S)評分評分評價患者蘇醒期情況：改良OAA/S評分分為1～5分五個等級，分數越低表示意識越清醒；嗆咳嚴重程度分級采用0～3分四級，其中無嗆咳反應為0分，咳嗽1次為1分，＞1次但非持續性柯索為2分，持續并頭部抬起式劇烈咳嗽為3分。(3)比較兩組患者麻醉誘導前、拔管時、拔管后5 min以及出恢復室時的平均動脈壓(MAP)、HR、RR以及SpO2；(4)比較兩組患者體動反應的EC50及其95%的可信區間。

1.4 統計學方法 應用SPSS24.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，瑞芬太尼體動反應的EC50比較采用u檢驗，檢驗水準α=0.050 0，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的睜眼時間、自主呼吸恢復時間及拔管時間比較 D組患者的睜眼時間及拔管時間明顯長于C組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，但兩組患者的自主呼吸恢復時間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的睜眼時間、自主呼吸恢復時間及拔管時間比較(±s，min)

表1 兩組患者的睜眼時間、自主呼吸恢復時間及拔管時間比較(±s，min)

組別C組D組t值P值例數30 30睜眼時間6.41±1.53 9.53±3.29 4.709 0.001拔管時間7.54±1.15 9.98±2.23 5.326 0.001自主呼吸恢復時間7.25±1.87 6.67±1.88 1.198 0.235

2.2 兩組患者的嗆咳反應情況比較 D組患者的嗆咳評分及改良OAA/S評分與C組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)；D組嗆咳反應發生率為26.67%，明顯低于C組的70.00%，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的嗆咳反應比較(±s，分)

表2 兩組患者的嗆咳反應比較(±s，分)

組別D組C組t值P值例數30 30嗆咳嚴重程度1.38±0.05 2.33±0.16 31.040 0.001 OAA/S評分3.51±1.38 2.08±1.01 4.580 0.001

2.3兩組患者不同時間的生命體征比較 D組患者麻醉誘導前、拔管時、拔管后5 min的MAP、HR及SpO2與C組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；D組患者出恢復室時的MAP、HR水平明顯低于C組，拔管時的RR水平明顯低于C組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時間的生命體征比較(±s)

表3 兩組患者不同時間的生命體征比較(±s)

指標MAP(mmHg)HR(次/min)RR(次/min)SpO2(%)組別D組C組t值P值D組C組t值P值D組C組t值P值D組C組t值P值例數30 30 30 30 30 30 30 30麻醉誘導前100.38±3.15 101.33±3.16 1.166 0.248 75.08±9.25 75.13±10.26 0.019 0.984 16.32±2.11 16.31±1.12 0.022 0.981 98.28±1.15 98.23±0.16 0.168 0.866拔管時80.37±8.01 80.45±7.98 0.038 0.969 64.27±9.01 65.28±8.98 0.434 0.665 13.46±2.01 10.75±2.98 5.013 0.000 96.46±0.91 96.75±1.02 1.162 0.250拔管后5 min 87.23±10.44 86.20±11.52 0.362 0.718 68.34±10.14 67.35±10.12 0.378 0.706 15.71±2.44 15.81±1.72 0.183 0.855 97.20±1.64 97.31±1.52 0.269 0.788出恢復室時86.19±12.44 97.21±13.52 3.273 0.001 67.32±13.44 82.81±10.32 4.690 0.000 15.86±2.32 16.23±1.58 0.243 0.669 95.25±1.74 95.33±1.82 0.174 0.862

2.4 兩組患者的體動反應EC50及其95%的可信區間情況 通過Dixon序貫公式計算，D組瑞芬太尼抑制拔管時體動反應的EC50為1.7μg/L，95%可信區間為1.5～1.9μg/L，C組瑞芬太尼抑制拔管時體動反應的EC50為2.5μg/L，95%可信區間為2.2～2.7μg/L，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3討論

拔管時由于氣管導管刺激，使患者氣道產生高反應，主要在于患者蘇醒期吞咽反射和咳嗽反射都逐漸恢復，拔管操作或吸痰易使患者出現劇烈嗆咳反應，導致呼吸、循環系統出現劇烈波動，進而引發胸內壓、顱內壓急劇升高，從而使心腦肺患者出現意外的風險增加[7-8]。為了抑制拔管期的嗆咳反應，臨床常采用超短效阿片類藥物瑞芬太尼藥物，以起到鎮定作用，分析其原因可能在于瑞芬太尼能夠抑制糖皮質激素、去甲腎上腺分泌，減少對氣道刺激，同時有利于穩定患者血流動力學[9-10]。但有研究指出，單純使用瑞芬太尼，雖然有利于減輕拔管期的心血管反應，但不能降低嗆咳的發生風險，主要在于瑞芬太尼需要在血漿血藥濃度達到一定程度，通過影響中樞神經系統抑制嗆咳，但單次輸注瑞芬太尼很難達到一定程度的血藥濃度，當設定瑞芬太尼的靶控輸注＞1 ng/mL時，又易抑制患者自主呼吸，因此瑞芬太尼對拔管時減少嗆咳作用不突出[11-12]。

臨床研究發現，于拔管期應用右美托咪定能夠一定程度上抑制嗆咳反應，可有利于實現患者的平穩蘇醒[13-14]。右美托咪定作為麻醉輔助藥，能夠有效的鎮靜和鎮痛，且對呼吸幾乎無抑制作用。

本研究結果發現加用右美托咪定的患者自主呼吸時間與等量生理鹽水患者組無明顯差異，但其睜眼以及拔管時間明顯延長。研究結果與右美托咪定的鎮靜作用相關，右美托咪定可以通過激動外周和中樞神經系統的腦干藍斑區α2受體，從而產生鎮靜和抗交感效應，使患者睜眼時間略有延長；但研究證明自主呼吸時間無明顯變化，這提示右美托咪定對患者的呼吸并無抑制作用[15-16]。

本研究結果還顯示右美托咪定患者組其嗆咳評分、改良OAA/S評分得分均較低，嗆咳反應發生率低于等量生理鹽水患者組，這提示右美托咪定與瑞芬太尼藥物組合應用，發揮了協同作用，能夠有效鎮靜鎮痛，推測為右美托咪定在拔管時應用也可以通過松弛氣道平滑肌，降低氣管敏感性，減少拔管操作對氣道的刺激，減少對呼吸的不良影響，從而降低患者嗆咳的發生風險，有利于實現蘇醒期平穩拔管[17]。

本研究結果還顯示右美托咪定患者組麻醉誘導前、拔管時、拔管后5 min的MAP、HR以及SpO2與等量生理鹽水患者組相比無明顯差異；出恢復室時的MAP、HR水平、拔管時的RR水平均低于等量生理鹽水患者組，且右美托咪定患者組在拔管期時MAP、HR以及SpO2、RR水平與麻醉前相比，波動不大，表現更加平穩。分析其原因在于右美托咪啶能夠降低交感神經緊張程度，從而在出恢復室時基于右美托咪定持續性作用降低了MAP、HR，穩定血流動力學。本研究利用靶控輸注靶控系統輸注1μg/(kg·min)，自動轉換為效應室濃度，瑞芬太尼的效應室靶濃度從3 ng/mL進行開始，通過Dixon序貫公式計算，右美托咪定患者組在瑞芬太尼抑制拔管時體動反應的EC50為1.7μg/L，95%可信區間為1.5～1.9μg/L，可以降低瑞芬太尼的用量的同時，減少對呼吸抑制的發生[18-19]。但由于本研究樣本受限，對不同性別、年齡的患者中檢測藥物濃度可能存在偏差，對于右美托咪定適宜劑量需進一步研究。

綜上所述，右美托咪啶能有效抑制術畢瑞芬太尼拔管期間的嗆咳反應，同時不增加呼吸抑制和延長拔管時間風險，抑制拔管時體動反應的EC50為1.7 g/L，95%可信區間為1.5～1.9 L。