腸道菌群與帕金森病抑郁的相關研究進展

李炳翰，范少凱，韓博雅，劉斌

華北理工大學附屬醫院神經內一科，河北 唐山 063000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種慢性中樞神經系統(CNS)變性疾病，在60歲以上的人群中常見。帕金森病的病理生理主要與中腦黑質致密部(SNPC)區產生多巴胺的神經元變性有關。帕金森病的典型運動癥狀是靜止性震顫、姿勢不穩和步態緩慢。除了與運動系統相關的這些癥狀外，患者還會受到便秘、營養不良、認知障礙和抑郁等其他情況的影響，這些癥狀被歸類為帕金森病的非運動癥狀。帕金森病的病因研究由來已久，目前仍不清楚，但目前認為除了遺傳因素外，暴露在環境毒素和條件下，如糖尿病和肥胖可能會增加由于大腦中胰島素抵抗而發生帕金森病的風險，這可能會危及多巴胺(DA)信號通路。此外，周圍神經系統(PNS)和腸道神經系統(ENS)也可能參與帕金森病的神經退變過程。帕金森病的主要神經病理標志之一是α-突觸核蛋白聚合體，可能從腸道擴散到大腦，這會受到患者腸道微生物區系的影響。

1 腸道菌群與腸腦軸

1.1 腸道菌群 生活在人體內外的細菌細胞動態菌群被稱為人類微生物區系，在數量上至少與人類細胞相同。超過70%的微生物生活在胃腸道內，有1 000多種不同細菌在人體腸道定居。一系列細菌代謝物和免疫調節介質能夠穿越黏膜屏障并影響人類免疫細胞，預計人類腸道的正常和病理微生物區系都會影響宿主的局部和系統健康[1]。

1.2 腸腦軸的組成 中樞神經系統和胃腸道(腦腸軸)之間的雙向交流在健康和疾病中都存在。胃腸功能控制的神經網絡涉及內在神經系統和外在神經系統，形成一個層次化的四級一體化組織。第一級是以肌間神經叢(奧爾巴赫氏神經叢)、黏膜下神經叢(邁斯納神經叢)和腸神經膠質細胞(EGCs)為代表的長神經系統(ENS)。如移行運動復合體和蠕動反射等局部反射，通過內源性初級傳入神經元(ΙPAN)受ENS控制。位于肌間和黏膜下神經叢的ΙPANs投射出與運動神經元與中間神經元突觸的樹突。初級興奮性腸運動神經元和中間神經元為膽堿能神經元。表達血管活性腸肽(VΙP)和/或一氧化氮(NO)的神經元引起平滑肌松弛，黏膜下VΙP神經元也刺激腸道分泌。腸源性多巴胺能神經元能夠有效的抑制腸道運動，在胃腸道中分布，并沿著口腔生長。多巴胺能神經元在消化道腸道中占據14%～20%，而在小腸和大腸中的比例降至1%～6%。第二級椎前神經節能夠對外周內臟反射反應具有調節的作用。第三層為脊髓交感(T5～L2)與骶骨(S2～4)副交感神經系統起源和腦干內的孤束核(NTS)、迷走神經背側運動核(DMVN)，上述兩個位置可以接受迷走神經(VN)的傳入與傳出纖維。DMVN的影響在上消化道最為顯著，膽堿能肌間神經元介導迷走神經興奮效應，VΙP/NO神經元介導抑制性反射。第四層主要含蓋更高級的大腦中心，能夠接收到皮質以及皮質下中心的信息，包括基底神經節，會向下傳遞到特定的腦干核團，許多胃腸道功能都是從那里控制的。神經控制的各個層次的干擾可能對胃腸道功能產生影響作用，其中的影響主要包括局部腸反射與外部神經控制[2]。

2 腸道菌群與帕金森病及帕金森病抑郁的相關性

2.1 帕金森病患者腸道微生物區系變化 近些年來，許多研究顛覆了以往PD發病起源于腦的說法，有證據表明PD的發病可能起源于胃腸道，而且與腸道菌群失調有關[3]。早有報道稱，幽門螺桿菌在帕金森病患者中的感染率很高，可能會阻礙左旋多巴的吸收，從而導致運動障礙增強。同樣，小腸細菌過度生長影響了近54%～67%的PD患者[4]。在MORE等[5]的一項研究中，發現帕金森病患者小腸細菌過度生長明顯高于對照組，這不僅與運動障礙有關，而且與更嚴重的運動波動有關。對PD患者腸道微生物組成及其代謝物進行鑒定，研究結果發現：阿克曼草屬和馬魯科姆微生物科的豐度增加，而普里沃泰科和乳螺科的豐度減少[6]。在魚藤酮誘導的PD模型中觀察到微生物群組成變化，小腸和結腸中雙歧桿菌、乳桿菌豐度增加，普羅沃菌屬的豐度降低[7]。

2.2 帕金森病患者微生物代謝產物的變化 PD患者普氏桿菌和乳螺科細菌數量減少的發現特別令人感興趣，因為這些細菌可以產生單鏈脂肪酸。單鏈脂肪酸(SCFA)是由大腸近端的復合碳水化合物經結腸細菌發酵產生的，包括乙酸(AA)、丁酸(BA)和丙酸(PPA)。Unger和他的合作者發現，與年齡匹配的對照組相比，PD患者的SCFA顯著減少在同一項研究中，在被PD患者微生物定植的小鼠中觀察到明顯的SCFA特征改變，表現為丙酸和丁酸鹽相對豐度較高。單鏈脂肪酸從腸道進入血清，然后穿過血腦屏障(BBB)，間接或直接作用于中樞神經系統。在許多方面，它們代表微生物激素特征，并可能通過經典的內分泌信號調節分配給微生物區系的功能，如調節腸道屏障通透性和免疫功能[4]。

2.3 腸道菌群對帕金森病的影響 PD典型的病理特點為腦內異常α-突觸核蛋白沉積，持續受路易小體(Lewy體)或路易神經突。更多的實驗數據證實，上述的病理改變在腦外區域當中都有所存在，在這里包含腸道神經系統肌間神經叢與黏膜下神經叢、黏膜神經纖維末梢，在全部的腸道神經系統中都有所分布，且分布情況沿縱軸呈現梯度式發展。并且，病理改變路易小體能夠在細胞中進行傳遞，這一特征就表明病變可能并不來自于該位置，可能是來源于中樞神經系統之外的位置。臨床數據得到，在行高選擇性迷走神經切斷術患者中，PD出現比例和普通人相比明顯減少。這一情況可以證實迷走神經在該疾病傳播階段有著不可忽視的作用。現在來看，α-突觸核蛋白沉積現象可能來自于腸道。腸道菌群數量和比例的更改導致先天性免疫系統過度激活和小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial ovegrowth，SΙBO)表現，腸道通透性改變一同產生作用，導致局部出現炎癥反應，嚴重的情況下出現系統性炎癥，腸道小膠質細胞快速分泌增多，最終出現了該種類型蛋白的病理性沉積臨床表現，而這種病變沿迷走神經逐漸發展蔓延，一直到中腦多巴胺神經元聚集區，從而使患者出現了運動性癥狀改變。在這個過程中蔓延到了其他位置，就會出現相應位置的臨床表現，臨床上稱之為前期癥狀[8]。有數據證實，腸道菌群所導致的免疫炎癥在帕金森病疾病發生發展過程中有中重要作用，并且該種因素已經得到人們廣泛的關注。腸道細菌可導致機體發生天然性免疫應答反應，從而增加α-syn的炎癥作用，并可以增強α-syn的錯誤折疊次數。發生錯誤折疊的α-syn不單單可以讓小膠質細胞分泌ROS、TNF-α、ΙL-6和ΙL-1β等促炎因子增多，還能夠導致抗原提呈細胞活性增強，在相關作用機制下加速原始T細胞向效應T細胞方向發展，更多的該種細胞出現分化、克隆，導致Th1、Th2以及Th17等細胞亞型數量增加。Th1與Th17兩種細胞因子可以透過血腦屏障，并達到腦內病灶中，經過α-syn特異性MHC-Ⅱ復合物激活小膠質細胞，機體中的促炎因子增多，天然免疫應答機制被激活，因此產生了神經毒性，導致眾多的多巴胺神經元凋亡，出現了PD的臨床表現[9]。研究人員Sampson經過轉基因大鼠(α-突觸核蛋白過表達)和無菌小鼠進行比較發現，PD患者腸道菌群的分泌物SCFAs能夠導致膠質細胞被激活，從而影響PD疾病的發生發展，對運動功能產生阻礙的作用，并且移植PD患者的腸道菌群能夠導致無菌小鼠發生該種疾病的臨床表現。所以，該疾病的病原可能是經過更改腸道菌群的構成成分，導致宿主腸道菌群成分出現了變化，導致腸道炎癥級聯反應，該疾病向嚴重的方向發展，導致腸道與大腦中出現了α-突觸核蛋白沉積這一特征性病理改變，且腸道中促炎菌群經過改善脂多糖代謝，導致機體氧化應激反應顯著增加，促進患者的發生發展[10]。

2.4 腸道菌群對抑郁的影響 有研究發現腸道微生物區系失衡與抑郁密切相關，事實上，乳桿菌菌株已經在動物模型中顯示出抗抑郁的作用[11]，并且在患有嚴重抑郁障礙的患者中觀察到糞便致病菌減少[12]。炎癥是抑郁癥的主要病理特征之一。抑郁癥患者往往會出現免疫紊亂和慢性炎癥。LΙU等[13]采集男性重度抑郁癥患者和健康男性的糞便樣本，分別建立抑郁癥微生物群和健康微生物群，與健康微生物組和空白對照組相比，抑郁微生物組血清促炎細胞因子，包括TNF-α、ΙFN-γ、ΙL-6和ΙL-1顯著升高，血清抗炎細胞因子，包括ΙL-4和ΙL-10顯著降低。這表明腸道微生物區系可能導致炎癥反應，這可能是導致抑郁樣行為的因素之一。腸道神經系統中的神經遞質的種類繁多，其中被人們熟知的種類包括P物質、乙酰膽堿、血管活性腸肽等。近年來對神經遞質異常的研究也比較深入，現在來看對5-HT和受體的研究比較全面。5-HT和相關的受體出現了病理性改變諸多神經精神性疾病(包含抑郁癥在內)的發病機制。該物質水平在抑郁癥患者體內出現了明顯下調的表現。人體約95%的5-HT都是在腸道中生成，腸道微生態和該物質的產生、分泌有密切聯系。腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸能夠促進腸上皮內源性嗜鉻細胞產生5-HT[14]。另外，應激反應的增強與海馬腦源性神經營養因子(BDNF)的減少有關，BDNF通常支持神經元和突觸的發育，這些神經元和突觸通過突觸可塑性過程參與情緒和認知的調節。BDNF是一種神經營養因子，它是由前BDNF裂解成前BDNF，然后再轉化為成熟形式而合成的。關于它們對大腦的影響，前BDNF和成熟的BDNF表現出截然不同的作用，因此，負責裂解的TPA/纖溶酶原蛋白水解系統成為抑郁癥病因的一部分。BDNF是由腸道微生物區系控制的，抗生素相關的變化和無菌小鼠實驗表明，BDNF的分泌與SCFA和GΙ激素的分泌有關[15]。下丘腦-甲狀腺-垂體(HTP)軸似乎也參與了抑郁癥的發病機制。補充三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)對抑郁癥患者有好處，主要是因為這些激素推動了5-羥色胺在大腦中的釋放，并與去甲腎上腺素一起在腎上腺素能系統中起到協同遞質的作用。腸道生物失調與甲狀腺激素的合成、代謝和吸收有關，同時也可能引發自身免疫性甲狀腺炎[14]。

3 腸道菌群在帕金森病抑郁中的發病機制

臨床上，PD患者的抑郁癥狀與非帕金森病患者相同，主要表現為情緒低落、易怒、快感減退、注意力不集中、睡眠和食欲障礙。然而，在PD患者中，病理發現強化了黑質紋狀體回路的多巴胺能缺陷與抑郁癥狀的發生有關，這一觀點也被具有抑郁樣行為的實驗帕金森病模型所證實[16]。因此，被歸類為帕金森病“共病”的因素，如抑郁癥，現在可以重新表述為帕金森病發生變化的組成部分，甚至可能是由共同的病理生理途徑引起的。

3.1 單胺能功能障礙 DA神經傳遞與抑郁癥狀有關。考慮到只有當大約70%的黑質DA神經元耗盡時，臨床上才會出現運動癥狀，情感性癥狀可能對早期多巴胺能變性更敏感[17]。事實上，據報道，PD患者的焦慮和抑郁癥狀與腹側紋狀體的DA轉運體功能呈負相關[18]。此外，在死后評估中，抑郁癥患者SNPC中DA神經元的丟失大約是非抑郁癥患者的7倍，證實了PD抑郁過程中DA神經變性更大。然而，多巴胺耗竭可能是導致帕金森病抑郁癥狀的唯一機制的假設受到了挑戰，因為觀察到，多巴胺與左旋多巴聯合替代療法不僅沒有改善這些癥狀，而且在某些情況下還會加劇這些癥狀。L-DOPA療法雖然迅速改善了運動癥狀，但正如之前觀察到的那樣，它促使DA超生理釋放到情緒調節的大腦區域，如前額皮質和海馬，這一事實部分證明了這些發現是合理的[19]。這些細胞外濃度的DA能夠誘導精神錯亂和激動，但也可能加劇PD患者的焦慮和抑郁[20]。在帕金森病病理中去甲腎上腺素能功能障礙發生在黑質DA神經元顯著退化之前。此外，在經典的多巴胺能紋狀體變化和運動癥狀出現之前，5-羥色胺能細胞變性發生在中縫核內[21]。因此，令人信服的證據支持這些神經遞質系統，而不僅僅是多巴胺能變化參與了抑郁癥和帕金森病癥狀的神經生物學。此外，在PD患者死后腦研究中，藍斑去甲腎上腺素(NE)神經元的嚴重丟失先于多巴胺(DA)神經退變。另外有證據表明抑郁癥患者存在5-羥色胺能功能障礙，最近，這些5-羥色胺的變化也被認為是PD患者抑郁的一個重要中介因素。事實上，早期研究報告說，與健康對照組相比，PD患者腦脊液中5-羥色胺代謝產物5-羥基吲哚乙酸(5-HΙAA)水平降低[22]。此外，與非抑郁PD患者相比，抑郁癥患者腦脊液中5-HΙAA水平的下降幅度更大。

3.2 炎性反應 神經炎與抑郁行為的發展密切相關，已經在臨床研究中得到了證實。一些研究表明，PD與膠質細胞的激活和經典的促炎細胞因子的產生有關，與其他因素一起，在多巴胺能神經元死亡過程中發揮關鍵作用[23]。抑郁癥是PD不同階段的一種非運動性共病，在臨床前和臨床研究中都有報道。此外，研究表明免疫炎癥過程以及氧化和亞硝化應激在抑郁癥和PD中的重要性，提示前驅抑郁癥和并發抑郁癥可能錯綜復雜地參與了PD的病因和病程[24]，由于炎癥過程在PD抑郁癥狀發展中的作用目前正在研究中，這一討論與理解其生理病理有關。

4 展望

如前所述，支持腸道微生物區系功能障礙參與PD的發生或發展。在帕金森病動物模型和患者中，微生物區系功能障礙也與抑郁有關[25]。大量的研究推測帕金森病嚙齒動物模型中抑郁樣癥狀的機制，包括大腦中5-HT6和5-HT7受體的調節，以及外側韁核的過度活動[26]。PD共病抑郁與微小克里斯滕森菌、梭狀芽孢桿菌和戊酸桿菌[27]水平的增加有關，但生物失調如何導致帕金森病抑郁還沒有闡明。如果能闡明帕金森病抑郁的相關發病機制，針對發病機制進行治療，將會極大減輕患者的痛苦。