沙美特羅替卡松氣霧劑聯(lián)合辛伐他汀治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者的臨床效果

賀新偉，吳國(guó)麗

北京市西城區(qū)展覽路醫(yī)院內(nèi)科，北京 100044

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是指具備氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，以氣流不可逆性受限、病情進(jìn)行性進(jìn)展為主要特征，發(fā)病率和病死率高[1]。COPD患者氣流阻塞易致肺動(dòng)脈壓力升高，伴隨血液高凝及微血栓形成，導(dǎo)致右心室收縮及舒張功能障礙，血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)合成分泌增多及血漿內(nèi)皮素(endothelin-1，ET-1)異常表達(dá)[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)等共同作用于氣道，氣道慢性炎癥可引發(fā)支氣管平滑肌收縮，炎性反應(yīng)反復(fù)發(fā)作會(huì)逐漸表現(xiàn)為支氣管上皮細(xì)胞脫落及壞死[3]，由此說(shuō)明炎性因子在COPD病情進(jìn)展中發(fā)揮一定作用。一直以來(lái)臨床對(duì)COPD治療以吸入糖皮質(zhì)激素或長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑為主[4]，但現(xiàn)階段關(guān)于沙美特羅替卡松氣霧劑聯(lián)合辛伐他汀對(duì)COPD患者的臨床療效、預(yù)后效果及其機(jī)制的研究尚缺乏統(tǒng)一定論，為此筆者于本文展開臨床對(duì)照性研究，旨在為COPD患者有效治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年4月北京市西城區(qū)展覽路醫(yī)院收治的80例穩(wěn)定期COPD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②納入研究前兩周內(nèi)未使用過(guò)治療COPD的藥物；③COPD患者病情穩(wěn)定，且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有重大肺部手術(shù)史；②合并支氣管哮喘、急性感染、腫瘤、糖尿病、心腦血管病及腎功能不全等；③妊娠期及哺乳期婦女；④過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)本研究中所用藥物過(guò)敏。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和研究組各40例。對(duì)照組中男性18例，女性22例；年齡41～60歲，平均(53.78±4.49)歲；病程1～4年，平均(2.68±1.01)年。研究組中男性20例，女性20例；年齡40～60歲，平均(54.01±4.28)歲；病程1～4年，平均(2.72±1.11)年。兩組患者的上述基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書，征得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均進(jìn)行健康宣教(長(zhǎng)期家庭氧療，積極戒煙、營(yíng)養(yǎng)支持等)；對(duì)照組指導(dǎo)患者經(jīng)鼻吸入沙美特羅替卡松氣霧劑(生產(chǎn)企業(yè)：Laboratoire GlaxoSmithKline；批準(zhǔn)文號(hào)：H20140382)50μg/250μg，1吸/次，2次/d。研究組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合辛伐他汀治療，患者在吸入沙美特羅替卡松氣霧劑治療基礎(chǔ)上另口服辛伐他汀片(分包裝廠名稱：杭州默沙東制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130181)治療，20 mg/次，1次/d。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)(評(píng)價(jià))方法 (1)臨床療效：參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[6]評(píng)估療效，痊愈：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查均完全恢復(fù)正常，顯效：上述三項(xiàng)仍有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常，無(wú)效：治療后未達(dá)到治愈或顯效甚至病情加重。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。(2)治療前后血清炎性因子水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法(奧地利公司提供的型號(hào)為Bioelisa ELX-800的酶標(biāo)儀)檢測(cè)兩組白介素-8(interleukin-8，ΙL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達(dá)水平，試劑盒由儀器配套，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。(3)治療前后ET-1、BNP表達(dá)水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)ET-1及BNP(儀器為奧地利公司提供的型號(hào)為Bioelisa ELX-800的酶標(biāo)儀)，試劑及試劑盒由儀器配套提供，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。(4)治療前后肺功能指標(biāo)：采用肺功能測(cè)定儀(型號(hào)：CHESTGRAPH HΙ-101)測(cè)定并計(jì)算用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、最大肺通氣量(maximum voluntary ventilation，MVV)分別占預(yù)測(cè)值的百分比。(5)治療后預(yù)后效果：采用改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)呼吸困難指數(shù)(modified British medical research council，mMRC)評(píng)分和慢性阻塞性肺疾病(COPD)評(píng)估測(cè)試評(píng)分[chronic obstructive pulmonary disease(COPD)assessment test score，CAT]評(píng)估患者預(yù)后效果，mMRC評(píng)分量表包含0～4個(gè)等級(jí)分為0～4分，CAT評(píng)分包含8個(gè)項(xiàng)目，總分40分，分值越高表明患者健康狀況及生活質(zhì)量越差，兩組于治療后半年進(jìn)行評(píng)分。(6)治療后藥物安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 研究組患者的治療總有效率為90.0%，明顯高于對(duì)照組的72.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.021，P=0.045＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血清炎性因子和ET-1、BNP水平比較 治療后，兩組患者的ΙL-8、TNF-α、ET-1、BNP較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較 治療前兩組患者的FVC、FEV1、MVV比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前比較，治療后兩組患者的FVC、FEV1、MVV明顯升高，且研究組升高較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的血清炎性因子和ET-1、BNP水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的血清炎性因子和ET-1、BNP水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)40 40治療前8.78±1.89 8.76±1.90 0.047 0.963治療后5.16±1.01a 6.01±1.16a 3.495 0.001治療前0.76±0.29 0.78±0.28 0.314 0.755治療后0.46±0.19a 0.61±0.22a 3.264 0.002治療前191.78±42.89 192.76±42.90 0.102 0.919治療后87.76±13.90a 122.57±23.16a 8.151 0.001治療前1.23±0.20 1.24±0.19 0.229 0.819治療后1.06±0.16a 1.16±0.17a 2.709 0.008 ΙL-8(pg/mL) TNF-α(ng/mL) ΙET-1(pg/mL) BNP(ng/mL)

表3 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)40 40治療前61.84±7.89 61.83±7.90 0.006 0.996治療后82.45±8.99a 76.91±8.27a 2.869 0.005治療前58.98±8.15 58.97±8.16 0.005 0.996治療后78.13±9.68a 68.21±9.05a 4.734 0.001治療前56.57±7.55 56.56±7.56 0.006 0.995治療后76.01±8.60a 68.49±8.21a 4.000 0.001 FVC(%) FEV 1(%) MVV(%)

2.4 兩組患者治療后的預(yù)后效果比較 治療后，兩組患者的mMRC、CAT評(píng)分較治療前明顯降低，且研究組降低較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后的預(yù)后效果比較(±s，分)

表4 兩組患者治療后的預(yù)后效果比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)40 40治療前2.58±0.62 2.56±0.62 0.144 0.886治療后2.01±0.30a 2.17±0.46a 1.843 0.069治療前25.83±5.36 25.01±5.20 0.694 0.490治療后15.36±3.56a 20.68±4.17a 6.137 0.001 mMRC CAT

2.5 兩組患者治療后藥物安全性比較 治療后兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。研究組患者治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高2例，皮疹2例，腹痛1例，便秘2例，對(duì)照組患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛2例，皮疹4例，研究組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為17.50%，與對(duì)照組的15.00%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.092，P=0.762＞0.05)。

3 討論

COPD病理性改變主要有氣流阻力增加和氣道彈性回縮力下降，氣流受限呈不完全可逆，發(fā)病機(jī)制與多種因素共同作用有關(guān)。活化上皮細(xì)胞產(chǎn)物ΙL-8屬于選擇性中性粒細(xì)胞趨化因子，在COPD炎性細(xì)胞的聚集和活化中發(fā)揮重要作用[7]。ET-1為臨床醫(yī)師公認(rèn)的最強(qiáng)血管收縮劑及支氣管活性物質(zhì)，在血管內(nèi)皮及其他各種組織細(xì)胞中廣泛存在，ET-1被證實(shí)在COPD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，TNF-α等炎性因子可刺激支氣管平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞分泌ET-1，導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)和COPD病情的加重[8]。

研究證實(shí)沙美特羅替卡松吸入劑治療COPD患者可有效降低ET-1表達(dá)水平，明顯改善患者肺功能，且血管內(nèi)皮素水平與肺功能存在明顯負(fù)相關(guān)[9]；另有研究表明COPD患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用辛伐他汀，可有效改善患者肺功能，考慮沙美特羅替卡松吸入劑聯(lián)合辛伐他汀在COPD患者治療中有一定應(yīng)用價(jià)值[10]。而本結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，治療后研究組ΙL-8、TNF-α、ET-1、BNP表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，肺功能指標(biāo)較對(duì)照組明顯高，初步證實(shí)了沙美特羅替卡松氣霧吸入劑聯(lián)合辛伐他汀治療COPD的臨床效果更為理想，說(shuō)明沙美特羅替卡松氣霧吸入劑聯(lián)合辛伐他汀治療可有效改善患者肺功能，明顯降低肺功能下降速率，有效降低COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。

沙美特羅替卡松氣霧吸入劑屬于一種長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，可與支氣管和肺組織內(nèi)β2受體結(jié)合，激活腺苷磷酸化酶以促進(jìn)三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷，明顯增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸苷含量，有效降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子含量，發(fā)揮舒張支氣管作用，達(dá)到改善患者肺功能的目的[11]。國(guó)外學(xué)者長(zhǎng)達(dá)1年的臨床研究表明沙美特羅的應(yīng)用可有效降低重癥COPD患者的死亡率[12]。沙美特羅替卡松氣霧吸入劑可發(fā)揮舒張支氣管、減輕氣道炎癥反應(yīng)的作用，在減少COPD患者急性發(fā)作次數(shù)的同時(shí)有效減輕患者氣道阻塞程度，明顯改善患者運(yùn)動(dòng)生活質(zhì)量[13-14]。他汀類藥物除了有調(diào)脂作用外，同時(shí)有明顯的抗炎活性、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和免疫作用，辛伐他汀在COPD治療中可有效減緩患者肺功能下降速率，提高其運(yùn)動(dòng)耐量[15]，由此推測(cè)沙美特羅替卡松吸入劑聯(lián)合辛伐他汀治療COPD患者可明顯提高臨床療效、有效改善患者肺功能，同時(shí)明顯改善患者預(yù)后。

綜上所述，沙美特羅替卡松氣霧劑聯(lián)合辛伐他汀治療穩(wěn)定期COPD患者，在調(diào)節(jié)患者炎性因子、ET-1、BNP及改善肺功能和預(yù)后方面較單一治療方案更具優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。