卡鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔化療對(duì)高級(jí)別漿液性卵巢癌的療效

來澤，鄒阮敏，2，袁宗杰，屠馨予，張俊偉，黃嘉恒，薛向陽

1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院（信息與工程學(xué)院），浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；4.溫州醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 微生物與免疫學(xué)教研室，浙江 溫州 325035

卵巢癌作為一種常見惡性腫瘤，在我國(guó)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率中高居前三，病死率更是遠(yuǎn)超其他女性惡性腫瘤[1]。其中，高級(jí)別漿液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSOC）是最常見的病理類型，并且是卵巢癌中惡性程度最高的亞型之一，臨床治療效果一直不甚理想[2]。目前最廣泛應(yīng)用的化療方案是紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物進(jìn)行治療[3]，針對(duì)傳統(tǒng)靜脈化療的弊端，一些研究已經(jīng)在順鉑上證實(shí)腹腔化療的優(yōu)勢(shì)[4]。近來作為二代鉑類抗癌藥物的卡鉑腹腔化療引發(fā)普遍爭(zhēng)議[5]。本研究將圍繞HGSOC患者的生存預(yù)后，探索具有更高臨床價(jià)值的化療方案，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年7月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的110例HGSOC患者，均為IIIC期卵巢上皮性癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次被確診為卵巢癌；KPS評(píng)分≥70分；均無HPV感染；臨床病歷與隨訪記錄完整；各化療組患者卵巢癌減滅術(shù)效果均滿意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 化療方法和分組 根據(jù)患者治療期間用藥方案的不同分為4組。A組：在治療期間，采用卡鉑（伯爾定，瑞士Bristol-Myers Squibb SA公司）聯(lián)合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）靜脈滴注化療。B組：在治療期間，采用卡鉑（伯爾定，瑞士Bristol-Myers Squibb SA公司）聯(lián)合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）腹腔化療。C組：在治療期間，采用順鉑（諾欣，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）聯(lián)合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）腹腔化療。D組：在治療期間，采用傳統(tǒng)化療藥（安道生，德國(guó)Baxter Oncology GmbH公司）、阿霉素（注射用鹽酸表柔比星，美國(guó)輝瑞公司）等靜脈滴注化療。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

1.3.1 生存率及生存時(shí)間：隨訪時(shí)間為2015年1月到2020年1月，主要指標(biāo)是患者的生存率。本研究規(guī)定患者自接受治療直至末次隨訪或者死亡的時(shí)間為總生存期（overall survival，OS）。比較4組患者經(jīng)過化療后的生存狀況（1、3、5年生存率）以及生存時(shí)間。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)定：化療后的生存質(zhì)量，主要是不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)與腹痛和皮疹等，均參照WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。

1.3.3 基本信息：除以上主要指標(biāo)外，收集可能影響研究結(jié)果的觀測(cè)指標(biāo)，包括年齡、絕經(jīng)情況、身高、體質(zhì)量等基礎(chǔ)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 4組HGSOC患者的年齡、是否絕經(jīng)、身高、體質(zhì)量等基礎(chǔ)資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 4組HGSOC患者一般資料比較

2.2 生存情況 4組HGSOC患者的1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而各組間3年和5年生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各組間的3年、5年生存率兩兩比較發(fā)現(xiàn)，A組、B組、C組5年生存率較D組均顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組、C組的3年生存率亦較D組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而A組、B組、C組組間3年、5年生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4組HGSOC患者生存率比較[例（%）]

2.3 不良反應(yīng) A組、B組、C組、D組患者的III、IV級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率分別為82.35%、70.00%、71.43%、83.33%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。III、IV級(jí)胃腸道反應(yīng)與腹痛合計(jì)發(fā)生率分別為20.59%、23.33%、64.29%、61.11%，其中C組與A組、B組比較，以及D組與A組、B組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但A組與B組間以及C組與D組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組皮疹發(fā)生率分別為39.20%、42.50%、43.26%、32.48%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

卵巢癌的治療與預(yù)后一直是婦科的重要研究課題[6]。而HGSOC作為臨床卵巢癌的最常見亞型，更是與患者健康息息相關(guān)[7]。由于其發(fā)病隱蔽，容易產(chǎn)生抗藥性，患者依從性低，雖然治療技術(shù)不斷改進(jìn)，但該病的治療效果一直不甚理想[8]。

卵巢癌的化療方案中，傳統(tǒng)的藥物主要有環(huán)磷酰胺、阿霉素等。近年來，鉑類化合物逐漸被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的臨床治療。卡鉑屬第二代鉑類化合物，可選擇性作用于DNA的鳥嘌呤，引發(fā)DNA鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，從而破壞DNA分子結(jié)構(gòu)，干擾其合成，最終阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖。順鉑同樣可與DNA交聯(lián)而干擾其合成，在療效上卡鉑與順鉑無明顯優(yōu)劣之分，但有各自的抗腫瘤譜。傳統(tǒng)的給藥方式多選擇靜脈注射，但近年來有研究表明靜脈注射給藥對(duì)靜脈稀少的盆腹腔腫瘤殺滅效果十分有限[9]，提出腹腔給藥可以使藥物直達(dá)病灶，增加療效并減少全身的不良反應(yīng)[10]。但是目前臨床靜脈給藥仍占主導(dǎo)地位，兩種方案的效益權(quán)衡仍有待探討。本研究回顧性分析了110例卵巢癌化學(xué)治療的病例，分別評(píng)價(jià)鉑類化合物與傳統(tǒng)化療藥物、卡鉑與順鉑、靜脈給藥與腹腔給藥在卵巢癌治療中療效的優(yōu)劣與不良反應(yīng)的發(fā)生率。

針對(duì)鉑類化合物與傳統(tǒng)化療藥物的療效對(duì)比，本研究發(fā)現(xiàn)，采用卡鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇的化療方案，治療后卵巢癌患者的3年生存率與5年生存率均明顯高于采用傳統(tǒng)抗腫瘤藥物治療方案的生存率。就不良反應(yīng)而言，用卡鉑聯(lián)合紫杉醇的治療方案，無論是采取靜脈注射還是采取對(duì)胃腸刺激更大的腹腔注射，治療后患者的胃腸道反應(yīng)均明顯低于傳統(tǒng)藥物治療。因此本研究認(rèn)為，鉑類化合物聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌對(duì)比傳統(tǒng)藥物治療有顯著的優(yōu)越性。

鉑類化療藥雖然核心機(jī)制相同，但存在不同代數(shù)間化學(xué)結(jié)構(gòu)差異、制劑內(nèi)容差異等，故抗瘤譜存在差異。針對(duì)兩代鉑類腹腔化療的療效比較，本研究表明卡鉑與順鉑在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間上并未有顯著的差異，但是卡鉑引起的III、IV級(jí)胃腸道反應(yīng)與腹痛反應(yīng)要顯著少于順鉑。綜合二者的療效和不良反應(yīng)來看，針對(duì)HGSOC的治療卡鉑優(yōu)于順鉑。

關(guān)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療的不同給藥途徑療效對(duì)比，從理論上看，腹腔給藥具有離卵巢病灶距離近的優(yōu)勢(shì)，有利于提高、保持藥物濃度，并且減少進(jìn)入全身血循環(huán)的藥量，減輕全身性不良反應(yīng)，但因藥物直接接觸胃腸道可能對(duì)胃腸道細(xì)胞造成較大刺激，此前一些研究認(rèn)為，腹腔給藥具有顯著優(yōu)勢(shì)[11]。 而本研究的結(jié)果顯示無論是延長(zhǎng)患者生存周期還是降低潛在不良反應(yīng)，兩種給藥方式均無顯著的差異。

綜上所述，鉑類聯(lián)合紫杉醇治療對(duì)HGSOC患者的生存延長(zhǎng)效果，明顯好于傳統(tǒng)化療，其中卡鉑化療引發(fā)的III、IV級(jí)胃腸道反應(yīng)與腹痛的發(fā)生率顯著低于順鉑化療。腹腔給藥與靜脈給藥無論在療效還是常見不良反應(yīng)發(fā)生率上都無顯著差異，與先前研究結(jié)論存在分歧，我們認(rèn)為腹腔給藥的優(yōu)勢(shì)還有待深入考證。