纈更昔洛韋治療早產兒先天性巨細胞病毒感染的臨床研究

周 利，楊利麗，王 靜，潘兆軍

(1.徐州醫科大學附屬淮安醫院兒科，江蘇 淮安 223002；2.徐州醫科大學附屬淮安婦幼臨床學院新生兒科，江蘇 淮安 223002)

先天性巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是感覺性神經性聽力損失(sensorineural hearing loss，SNHL)的主要非遺傳性因素。先天性CMV感染嬰兒90.00%出生時無癥狀，10.00%的CMV感染嬰兒出生時就出現臨床癥狀，并發展出明顯的后遺癥，包括SNHL、智力低下、運動障礙和小頭畸形等[1]。有癥狀的先天性CMV感染患兒的SNHL發生率為40.00%～65.00%[2]。無癥狀先天性CMV感染兒童的SNHL患病率為25.00%[3]。更昔洛韋靜脈注射6周可預防有癥狀的嬰兒隨后的聽力惡化[4]。纈更昔洛韋(valganciclovir，VGCV)是更昔洛韋的前體藥物，口服后在體內水解成更昔洛韋，有研究顯示VGCV 16mg/kg口服劑量，可達到更昔洛韋6mg/kg靜脈注射的藥效[5]。口服VGCV避免了更昔洛韋治療需要靜脈輸液及住院的麻煩，減少了靜脈炎、醫院感染等風險。VGCV在國內治療新生兒特別是早產兒先天性CMV感染的報道較少，本課題組使用VGCV對10例先天性CMV感染早產兒進行治療，并與同期VGCV治療的18例先天性CMV感染足月兒進行比較，評估治療有效性及安全性，現報道如下。

1研究對象與方法

1.1研究對象

2016年1月1日至2020年3月31日在徐州醫科大學附屬淮安婦幼臨床學院新生兒科住院的先天性CMV感染病例28例(早產兒10例，足月兒18例)為研究對象。CMV感染的診斷符合2015年國際先天性CMV建議小組起草的先天性CMV感染的診斷、預防和治療建議[6]：出生后21天內血和(或)尿CMV-DNA檢測陽性，或血清CMV-IgM陽性。有癥狀先天性CMV疾病定義為符合以下一項或多種：血小板減少癥、瘀斑、肝腫大、脾腫大、子宮內生長受限、肝炎或中樞神經系統受累，例如小頭畸形、顱內鈣化、腦脊液異常、脈絡膜視網膜炎、感覺神經性聽力減退或檢測腦脊液中CMV-DNA陽性。早產兒治療者需胎齡為32周或以上，治療時體重至少為1 800g。本研究通過淮安市婦幼保健院倫理委員會批準。

1.2治療方案

研究對象的監護人簽署知情同意書后，纈更昔洛韋(萬賽維，進口藥品注冊證號：H20150330)根據文獻[7]調制成混懸液，每次16mg/kg體重口服，每12小時1次，并根據體重調整藥量，治療過程中每周檢查一次血常規，每2周檢查尿CMV-DNA。治療前后檢查肝功能、頭顱MRI、自動聽性腦干誘發電位(AABR)及眼底檢查。

1.3療效及不良反應

觀察治療期間患兒的臨床癥狀并予適當的對癥治療。中性粒細胞絕對值<1.0×109/L定義為粒細胞減少癥，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)>40IU/L定義為肝功能異常。

1.4統計學方法

2結果

2.1一般情況

早產兒10例，其中男2例，女8例；小于胎齡兒3例；平均胎齡(34.83±6.40)周，平均出生體重(1 654.50±597.80)g；足月兒18例，其中男9例，女9例；小于胎齡兒3例；平均胎齡(39.28±1.12)周；平均出生體重(3 032.22±635.09)g。早產兒組的平均胎齡及出生體重均明顯低于足月兒(P<0.05)，早產兒組治療前AABR未通過率顯著高于足月兒組(P<0.05)，男女性別、小于胎齡兒、血小板減少癥、肝功能異常、血清CMV-IgM陽性、尿液CMV-DNA陽性、脈絡膜視網膜炎和頭顱MRI異常、尿CMV滴度、治療時日齡、治療時血清總膽紅素、最高血清總膽紅素兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 早產兒組和足月兒組一般情況比較

2.2治療效果

VGCV對兩組患兒均有明顯療效，兩組患兒尿CMV-DNA陽性、血清CMV-IgM陽性、AABR異常、脈絡膜視網膜炎、頭顱MRI異常、血小板減少癥、肝功能異常發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，說明兩組治療效果相似，見表2。

2.3其他情況

治療過程中觀察患兒耐受情況，兩組患兒未監測到治療不耐受；治療過程中兩組患兒中性粒細胞均較治療前下降，早產兒組4例患兒出現中性粒細胞減少癥，發生率為40.00%；足月兒組5例患兒出現中性粒細胞減少癥，發生率為27.78%，兩組中性粒細胞減少癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)，治療停止1周后復查均恢復正常，見表2。

表2 早產兒組和足月兒組治療后情況比較[n(%)]

3討論

3.1早產兒先天性CMV感染的危害

由于發育和免疫功能更低等相關因素，Yamamoto等于2001年報道早產兒CMV感染時有臨床癥狀者高達66.67%，遠高于大約11.00%先天性巨細胞病毒感染的嬰兒中是有癥狀的[8]。CMV宮內感染可能也是早產原因之一，早產兒CMV感染時中樞神經系統更易受累，抗病毒治療對CMV感染早產兒更迫切[9]。

3.2 VGCV治療早產兒先天性CMV感染的臨床療效

對有癥狀的先天性CMV感染新生兒使用更昔洛韋治療可改善其聽力和發育結局[10]，但需要住院和中心靜脈置管，易繼發醫院感染。VGCV為更昔洛韋的前體藥物，研究顯示口服VGCV可以達到靜脈注射更昔洛韋治療先天性CMV感染的療效，未出現嚴重不良反應，并可減少住院時間、降低治療費用[11]。

前瞻性研究顯示血樣本的實時PCR檢測對新生兒CMV感染敏感性較低[12]。尿液和唾液都是使用PCR技術篩查新生兒CMV的可靠標本，實時PCR顯示其具有高敏感性和特異性，可以用于確認新生兒先天性CMV感染[13-14]。尿液標本中CMV水平能較好地反映機體內CMV載量[15]，先天性CMV感染新生兒治療期間需要反復檢測，留取尿液無創傷，簡單方便，易被家長接受，因此選擇尿液CMV滴度作為治療療效主要評估手段。本研究中VGCV治療早產兒CMV感染時和足月兒一樣具有顯著的降低患兒體內CMV病毒滴度的療效。新生兒由于血腦屏障功能未完善，膽紅素容易透過血腦屏障，導致聽力損傷，但高膽紅素血癥致聽力損傷的程度與血清高膽紅素濃度呈正相關，輕度高膽紅素血癥一般不會引起聽力損傷，重度高膽紅素血癥(血清總膽紅素峰值大于342.0μmol/L)是引起聽力損傷的高危因素[16]。本研究中兩組患兒治療時血清總膽紅素、血清總膽紅素最高值屬于輕度高膽紅素血癥，患兒的AABR異常與CMV感染相關。本研究中早產兒組AABR異常率明顯高于足月兒組，VGCV治療治療后早產兒AABR異常率下降更明顯，VGCV對早產兒感染治療后短期聽力保護效果較好。早產兒組患兒血清CMV-IgM轉陰率、尿液CMV-DNA轉陰率、肝功能及頭顱MRI、脈絡膜視網膜炎與足月兒組類似，均有明顯好轉。

3.3 VGCV治療早產兒先天性CMV感染的不良反應

VGCV的不良反應中最常見的是中性粒細胞減少癥，在20.00%～60.00%的患者中出現，并且在停藥后或暫時中斷治療后均恢復正常[17-18]。本研究中早產兒組中性粒細胞減少癥發生率為40.00%略高于足月兒組的發生率27.78%，并且在治療結束1周后復查恢復正常。早產兒粒細胞減少癥高于足月兒組，可能與早產兒肝腎功能差對VGCV代謝慢，GCV血藥濃度高有關。治療過程中未發現與VGCV相關的其他不良反應。

綜上所述，早產兒口服VGCV治療先天性CMV感染具有與足月兒類似的降低病毒滴度療效，對聽力損傷短期內具有更好的保護作用，未增加明顯不良反應，安全性較好，可作為優先選擇。但由于本研究總體樣本尚少，因此需要進一步的研究確定最佳劑量、療程以達到最好的療效和安全性。