鳥-胞內分枝桿菌復合群肺病的臨床特征及影響治療效果因素分析

廖小琴 林劍東 吳迪 陳曉紅

鳥-胞內分枝桿菌復合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)是最常見的一種引起人類疾病的非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)，其感染可侵犯人體肺、皮膚軟組織、淋巴結、骨髓等多種組織器官，以MAC肺病最常見[1]。MAC肺病的臨床表現、影像學特征及病理學改變缺乏特異性，在早期無菌種鑒定的情況下極易被誤診為肺結核或耐藥肺結核，且存在治療療程長、易反復、治愈率低及產生耐藥菌等問題[2]。筆者對75例MAC肺病患者的臨床資料進行分析，了解MAC肺病的特點，探討影響其治療效果的因素。

對象和方法

1.研究對象：采用回顧性分析方法，搜集2017年10月至2018年12月于福建省福州肺科醫院住院，且規則隨訪治療1年以上的75例MAC肺病患者作為研究對象。研究對象均病史資料完整，痰液或支氣管肺泡灌洗液(broncho alveolar lavage fluid，BALF)標本分枝桿菌培養陽性且菌種鑒定明確。

2.納入標準：診斷標準參照文獻[3]，具有呼吸系統癥狀和(或)全身癥狀，肺部影像學檢查發現多灶性支氣管擴張、空洞性陰影及多發小結節病變等，已排除其他疾病。在確保標本無外源性污染的前提下，符合以下條件之一者，結合影像學檢查結果和臨床癥狀可作出NTM肺病的診斷：(1)痰液NTM培養2次均為同一致病菌；(2)BALF經NTM培養1次陽性，陽性度“++”以上。所有患者的住院資料和門診資料均完整，且在本院規則隨訪治療1年以上；無嚴重肝腎疾病史，HIV抗體檢測均陰性。

3.排除標準：(1)有嚴重并發癥，如腎功能受損(血清肌酐超過正常上限1.5倍)，肝功能受損[血清丙氨酸轉氨酶和(或)天門冬氨酸轉氨酶水平超過正常上限3倍]，血紅蛋白<70 g/L，血小板計數<50×109/L，心力衰竭或心肌梗塞后狀態等。(2)妊娠期或哺乳期婦女。

4.研究方法：(1)分枝桿菌快速培養采用BACTEC MGIT 960系統參照文獻[4]進行。陽性培養結果首先進行對硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羥酸肼(TCH)鑒別培養，對PNB鑒別培養陽性的標本進一步使用北京博奧晶典生物技術有限公司的分枝桿菌基因芯片檢測系統進行菌種鑒定。(2)以抗NTM治療1年后痰分枝桿菌培養是否陰轉進行分組，分別以性別、年齡、營養狀況、基礎疾病/合并癥、有無空洞、有無支氣管擴張、是否規則治療等作為變量進行單因素分析。(3)將規則治療的4種經驗化組合方案進行比較，探討影響治療效果的因素。方案1：克拉霉素1000 mg/d(體質量<50 kg者為500 mg/d)+利福平 600 mg/d(體質量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1。方案2：克拉霉素1000 mg/d(體質量<50 kg者為500 mg/d)+利福平 600 mg/d(體質量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星 400 mg/d。方案3：克拉霉素1000 mg/d(體質量<50 kg者為500 mg/d)+利福平 600 mg/d(體質量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+左氧氟沙星 500 mg/d。方案4：克拉霉素1000 mg/d(體質量<50 kg者為500 mg/d)+利福平 600 mg/d(體質量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星 400 mg/d+左氧氟沙星500 mg/d。

5.相關定義：(1)不規則治療：曾多次中斷治療或中斷治療累計時間在1個月以上或治療期間因藥物不良反應等原因反復調整治療方案。(2)營養狀況：以體質量指數(body mass index，BMI)為評判標準，BMI<18.5為營養不良，BMI≥18.5為營養正常。(3)痰菌陰轉標準：痰分枝桿菌培養至少連續2次陰性，每次培養間隔時間1個月以上。(4)年齡分組：參照世界衛生組織對年齡的劃分標準，<45歲為青年，45～59歲為中年，≥60歲為老年。

6.統計學處理：采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計數資料采用“百分率或構成比(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般情況：75例MAC肺病患者中，男34例(45.3%)，女41例(54.7%)；年齡范圍24～90歲，其中，24～44歲5例(6.7%)，45～59歲24例(32.0%)，≥60歲46例(61.3%)；胞內亞型占78.7%(59/75)，鳥亞型占21.3%(16/75)。

2.基礎疾病及并發癥：75例MAC肺病患者中，73例(97.3%)存在基礎疾病或合并癥。其中，支氣管擴張占76.0%(57/75)，既往結核病病史占32.0%(24/75)，塵肺占16.0%(12/75)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)占12.0%(9/75)，糖尿病占6.7%(5/75)，腫瘤病史占2.7%(2/75)，免疫系統疾病占1.3%(1/75)。2例(2.7%)患者無相關基礎疾病。

3.臨床癥狀：因體檢異常就診，無臨床癥狀者1例。74例患者因癥就診，主要表現為咳嗽咳痰(96.0%，72/75)、氣促(44.0%，33/75)、咯血(34.7%，26/75)、發熱(21.3%，16/75)、胸悶痛(16.0%，12/75)。

4.影像學表現：75例MAC肺病患者中結節性支氣管擴張型最多(76.0%，57/75)，其次為纖維空洞型(68.0%，51/75)和孤立結節型(4%，3/75)。未見胞內分枝桿菌相關過敏性肺炎型。

5.治療效果影響因素：75例MAC肺病患者治療1年后痰分枝桿菌培養陰轉率為60.0%(45/75)。男性、有COPD病史和不規則治療等是患者痰菌未陰轉的影響因素，見表1。

表1 鳥胞內分枝桿菌復合群肺病患者治療1年痰分枝桿菌培養陰轉影響因素的單因素分析

討 論

近年來，隨著人們對NTM肺病認識水平的提高、實驗室診斷技術的改進、免疫抑制劑使用及艾滋病和器官移植等易感人群的增加，NTM肺病呈明顯上升趨勢[5]。但NTM肺病的早期診斷困難，治愈率低，易反復[6]。本研究中，MAC肺病患者女性多于男性，與其他研究結果一致[3,7]；但也有文獻報道MAC肺病男性患病率明顯高于女性[8-9]。MAC肺病發病以中老年人多見，平均發病年齡大于60歲，推測可能與老年人免疫力下降、全身及肺部基礎疾病較多有關。

研究顯示，MAC肺病的主要易感人群是患肺部基礎疾病(如支氣管擴張、COPD、既往有肺結核病史、塵肺、囊性纖維化等)或使用免疫抑制劑的患者[10]。本研究中，97.3%的患者存在基礎疾病，其排序依次為支氣管擴張、既往結核病病史、塵肺、COPD、糖尿病病史、腫瘤病史、免疫系統疾病。影像學表現主要是結節性支氣管擴張型、纖維空洞型和孤立結節型，與文獻報道基本相近[11-12]，提示合并上述疾病的患者，影像學上存在以上表現，需高度警惕是否存在NTM肺病，盡早行菌種鑒定以指導治療。

本研究中，MAC肺病患者治療1年痰菌培養陰轉率為60.0%，類似于耐多藥肺結核患者的治療情況[13]。目前，對NTM肺病治療與否存在爭議，其焦點主要在治療效果多不確切、治療費用較高和易引起藥物不良反應影響生活質量甚至導致不良結局，導致投入與收益不呈比例。對于確診NTM肺病后，是否需要治療應權衡治療所帶來的潛在風險和收益[14]。本研究顯示，MAC肺病治療1年后痰菌未陰轉的影響因素有男性和有COPD史。不規則治療亦是痰菌陰轉率下降的影響因素，與文獻[15]報道一致。患者之所以反復不規則治療多由于無法耐受藥物不良反應及個人對治療的認識不足所致。然而，不規則治療容易導致MAC肺病治療的核心藥物(大環內酯類藥品)耐藥，從而導致痰菌陰轉率下降、治療效果不佳[16]。因此，加強患者對NTM肺病的認識，及時解除患者的疑慮，積極處理治療過程中出現的藥物不良反應，可能會在一定程度上改善患者的治療依從性，提高治療效果。本研究中，老年患者(年齡≥60歲)痰菌陰轉比例為54.3%，低于中青年患者；肺部病灶存在空洞的患者痰菌陰轉比例為54.9%，低于肺部病灶無空洞者，但差異均無統計學意義，考慮與納入患者數量少有關。另外，本研究還發現營養狀況、既往結核病病史、塵肺史、糖尿病病史、支氣管擴張等對痰菌陰轉無影響，與唐惠紅等[15]報道結果類似，也可能與納入患者數量少有關。

本研究中，治療方案對MAC肺病患者痰菌陰轉影響分析顯示，方案四[克拉霉素1000 mg/d(體質量<50 kg者為500 mg/d)+利福平600 mg/d(體質量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星400 mg/d+左氧氟沙星500 mg/d]效果略優于其他方案，但差異無統計學意義，可能與MAC肺病患者合并癥多，尤其是肺部因支氣管擴張、肺結核、塵肺等造成結構性病變多，細菌容易定植而不易被清除有關，也可能與本研究納入患者數量較少有關。

本研究存在樣本量較少，觀察時間較短，以及部分資料缺失等問題，研究結果存在一定的局限性，有待今后擴大樣本量進一步研究。另外，由于本院目前尚未開展NTM藥物敏感性試驗及細胞免疫相關檢測，MAC肺病患者的耐藥情況及免疫功能無從知曉，在下一步的前瞻性研究中應加以關注和解決。