GnRH拮抗劑固定與靈活方案及GnRH激動劑長方案對卵巢正常反應患者行IVF治療的效果比較

張 帆

（柳州市婦幼保健院生殖助孕中心 廣西 柳州 545001）

在輔助生殖技術中，需要獲得一定數量的成熟卵子以利于后續的胚胎篩選，常用促排卵方案有GnRH激動劑方案，通過促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）對垂體的降調節，可以抑制內源性黃體生成素（LH）峰，獲得相對同步發育的成熟卵子，周期取消率低；而GnRH拮抗劑方案沒有經過垂體的降調節，直接使用Gn促排卵，GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結合，抑制早發LH峰，能減少Gn的使用時間及用量，減輕患者的經濟負擔，降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率[1]，目前對于GnRH拮抗劑的添加時間無定論，一般有固定方案和靈活方案兩種[2]，且各種文獻報道結論不一致，本研究比較了GnRH激動劑長方案和拮抗劑方案，拮抗劑固定方案及靈活方案在卵巢正常儲備患者中的臨床結局，為此類患者的促排卵方案提供參考，現報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

將本院2018年10月—2019年4月在本中心擬行體外受精-胚胎移植（IVF-FT）治療的卵巢正常反應患者共300例隨機分為3組。A組：GnRH拮抗劑固定方案組；B組：靈活方案組；C組：GnRH激動劑長方案組。本研究符合倫理道德規范且所有患者均在充分知情告知下簽署了知情同意書。納入標準：（1）患者年齡＜40歲。（2）卵巢儲備功能正常，基礎卵泡刺激素（BFSH）＜10 mIu/mL，抗苗勒氏管激素（AMH）＞2 ng/mL，竇卵泡（AFC）＞6個。（3）均移植1個囊胚。排除標準：（1）有輸卵管積液未處理。（2）合并子宮內膜異位癥。（3）合并子宮肌瘤。（4）有宮腔粘連病史。3組患者年齡，不孕年限，體重指數，BFSH，基礎黃體生成素（BLH），基礎雌二醇（BE2），AFC等指標比較，均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者基本資料比較（±s）

表1 3組患者基本資料比較（±s）

項目 A組（n=100）B組（n=100）C組（n=100） P年齡/歲 31.3±2.8 31.2±3.5 30.5±3.0 ＞0.05不孕年限/年 3.9±2.8 4.2±3.0 4.0±2.4 ＞0.05體重指數/[kg·(m2)-1] 20.1±2.4 19.9±2.5 20.2±1.9 ＞0.05 BFSH/（mIU·mL-1） 6.4±2.5 6.3±2.O 6.3±2.3 ＞0.05 BLH/（mIU·mL-1） 4.8±2.8 4.8±3.0 4.9±2.5 ＞0.05 BE2/（pg·mL-1） 44.5±2.3 43.6±2.9 44.1±2.8 ＞0.05 AFC/個 11.5±2.3 11.2±2.7 11.3±2.5 ＞0.05

1.2 治療方案

GnRH拮抗劑固定方案：在月經周期第3 d開始用Gn促排卵，在用Gn第6 d開始添加GnRH拮抗劑（0.25 mg/d）至注射絨毛膜促性腺激素（HCG）日，HCG日標準為2個卵泡直徑≥18 mm或3個卵泡直徑≥17 mm，注射HCG后36 h取卵，取卵后5 d移植1個囊胚。

GnRH拮抗劑靈活方案：在月經周期第3 d開始用Gn促排卵，在主導卵泡直徑達14 mm時或LH＞10 IU/L時加用GnRH拮抗劑（0.25 mg/d）至HCG日，HCG日標準同固定方案組，注射HCG后36 h取卵，取卵后5 d移植1個囊胚。

GnRH激動劑長方案：于前一月經周期的黃體中期（即月經第20 d左右）予長效GnRH-a降調節，降調20 d后行血激素及B超檢測，達到降調節標準（LH＜5 mIU/mL, E2＜50 pg/mL，子宮內膜厚度＜5 mm，卵泡直徑＜10 mm）后使用Gn促排卵，當直徑18 mm以上卵泡數占直徑14 mm以上卵泡數的50%左右時注射HCG，36 h取卵，取卵后5 d移植1個囊胚。

1.3 觀察指標

胚胎移植后12 d查血HCG＞25 mIU/mL為生化妊娠，移植后35 d行B超檢查見孕囊為臨床妊娠（包括異位妊娠），術后予地屈孕酮片及黃體酮軟膠囊黃體支持至孕10周。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件進行數據處理。正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

3組患者共300例均進行了新鮮周期的移植，B組Gn總量和Gn天數均少于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），C組Gn總量和時間高于兩種拮抗劑方案組（P＜0.05），3組獲卵數，受精率，卵裂率，優胚率，臨床妊娠率，流產率，宮外孕率，OHSS發生率均無統計學差異（P＞0.05），但C組獲卵數，OHSS發生率有上升趨勢，見表2。

表2 3組患者助孕情況的比較

3.討論

在輔助生殖技術中，為了一次性獲得更多的成熟卵子，一般采用控制性超排卵方案，多個卵泡的同時發育，體內雌激素水平較自然周期明顯升高，易通過下丘腦-垂體-卵巢軸的正反饋效應誘發LH峰的出現，在卵泡尚未成熟時早發LH峰可抑制卵泡顆粒細胞增殖，使卵泡閉鎖及過早黃素化，且會影響子宮內膜容受性，導致周期取消率增加，同時降低妊娠率。既往臨床多用GnRH激動劑長方案，通過對垂體的降調節作用，抑制內源性LH峰，使卵泡的發育更加同步化，可以獲得更多相對成熟的卵子，但有卵巢過度抑制，Gn促排時間長，劑量大，增加OHSS發生率等風險，本文中C組Gn的使用時間和劑量高于A, B兩組，且有兩例患者出現了OHSS，可能與GnRH-a對垂體的過度抑制相關；GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結合，抑制早發LH峰，能達到與GnRH激動劑長方案類似的治療效果，且減少Gn使用的時間及劑量，降低OHSS的發生率[1],已在臨床廣泛應用。孫華萍等[3]比較了拮抗劑固定方案及激動劑長方案在卵巢儲備功能正常患者中的應用，發現兩種方案具有同樣理想的治療效果，與本結論一致；殷慧群等[4]分析了664個新鮮移植周期，發現激動劑長方案組和拮抗劑組單囊胚移植后妊娠率無差異，亦與本結局相似；楊碩等[5]研究亦認為，對于初次接受控制性促排卵及IVF—ET助孕且卵巢儲備功能正常的不孕患者，GnRH拮抗劑固定方案與GnRH激動劑長方案有同樣滿意的臨床結局，且更方便、經濟、安全。所以對于卵巢儲備功能正常的患者，拮抗劑方案是一個比較理想的選擇。

GnRH拮抗劑方案中何時添加GnRH拮抗劑目前分為兩個派別，一為固定方案，即在促排卵第5BLX36日添加GnRH拮抗劑；另為靈活方案，根據卵泡的大小和激素水平決定給藥時間，一般在優勢卵泡直徑≥14 m時添加GnRH拮抗劑[2]。鄧波等[6]進行了一項小樣本的研究發現，根據主導卵泡直徑（14 mm以上）添加GnRH拮抗劑的靈活方案比固定方案更加有效，可以明顯減少拮抗劑的用量。2018年有學者進行了一項大樣本，多中心的回顧性分析，顯示在促排卵第5 d或第6 d添加GnRH拮抗劑的妊娠率最高，當雌激素過低（＜300 pg/mL）或過高（＞1000 pg/mL）時添加臨床妊娠率明顯降低[7]。另有一項薈萃分析表明固定方案的妊娠率更高，但靈活方案組能明顯減少Gn及GnRH拮抗劑的用量[8]。歐湘紅等[9]研究報道，對于卵巢低儲備患者，過早添加GnRH拮抗劑會導致LH水平過低，影響卵泡的發育及卵子的質量從而降低妊娠率，而靈活使用GnRH拮抗劑可獲得更多優質胚胎，減輕了患者的經濟負擔且妊娠率更高。蘇靜等[10]研究發現，對于卵巢高反應患者，拮抗劑靈活方案的妊娠結局并不劣于固定方案，且靈活方案可減少GnRH拮抗劑的使用時間及劑量。本研究亦表明靈活方案與固定方案有同等的治療結局，且減少Gn的使用時間和用量，與大多數研究相一致。

針對于卵巢正常反應人群，有學者[11]薈萃分析發現固定方案的臨床妊娠率高于靈活方案，可能與固定方案中LH及雌激素水平更低，子宮內膜容受性更好相關，且有研究認為在主導卵泡未達到14 mm時，也有可能出現隱匿早發LH峰而影響卵子質量[5]；但隨著GnRH拮抗劑方案使用經驗的積累及改進，后期研究中兩種方案的臨床妊娠率已接近，但固定方案更簡單易行，臨床應用更廣。固定方案可簡化就醫流程，充分抑制LH峰及雌激素水平，能降低OHSS發生率，可獲得滿意的治療結局；靈活方案減少了Gn及GnRH拮抗劑的使用時間及劑量，可降低患者的治療費用，但增加了患者的就診次數，雖有報道靈活方案組在HCG注射日LH水平，早發LH峰發生率和周期取消率略高于固定方案[8]，但本文中靈活方案組均未出現早發LH峰，可能與B超監測時機及樣本量偏少有關。

綜上所述，對于卵巢正常反應患者，GnRH拮抗劑方案與激動劑方案可以獲得同等的臨床結局，且拮抗劑方案能減少Gn的使用時間及劑量，減少整個治療費用，降低OHSS的發生率；拮抗劑靈活方案Gn的使用時間及劑量最少且不影響妊娠結局，是患者比較理想的一種選擇。