奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD的有效性與安全性的Meta分析

田麗偉，趙晨玲，江張勝，吳夢婷，余郭芳，董 婷

阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是以進行性認知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經系統退行性疾病，起病隱匿、致殘率高、病程遷延，預后極差.流行病學調查顯示，AD患者總數高達癡呆總數的60%～80%［1]，就中國的老年人群而言，AD的患病率高達3.21%［2]，就全球人口來說，未來十年，全球AD患者的數量將達到6600萬［3].AD患者病程的各個階段均可發生焦慮抑郁、人格改變及情感障礙等精神行為癥狀（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）.BPSD的臨床癥狀主要包括冷漠、睡眠問題、易怒、徘徊、興奮、激動/攻擊以及情緒障礙如抑郁和/或焦慮［4].

BPSD不僅會加劇AD患者的病情惡化，還會增加AD患者的死亡率［5?6]，并會大幅度提高AD患者的生存成本.因此BPSD的有效治療至關重要，治療BPSD可分為藥物治療和非藥物治療［7].其中非藥物治療主要是運動療法、環境療法、針灸治療和心理療法等，臨床上主要是使用非典型抗精神藥物奧氮平來治療BPSD，該類藥物主要是通過影響多巴胺和5?羥色胺來改善BPSD，其單一療效較差［8].多奈哌齊是乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以提高乙酰膽堿遞質濃度改善BPSD，還可以抑制乙酰膽堿的降解從而改善患者的認知功能，延緩AD病情的進展.單獨使用奧氮平或多奈哌齊治療BPSD難以達到滿意的治療效果，而奧氮平聯合多奈哌齊可以從不同途徑干預BPSD，從而達到較佳的治療效果［9].

近年來發表的使用奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD的臨床研究較多，但是，該聯合用藥方案的安全性、合理性及療效的確切性尚存爭議.為進一步證明該聯合用藥方案治療BPSD的有效性與安全性，本文收集相關的臨床對照研究，采用Meta分析方法來評價該聯合用藥方案，為今后的臨床決策提供一定的參考.

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：明確診斷為BPSD的患者，性別、年齡、干預時長及病程不限；③實驗組的用藥為奧氮平和多奈哌齊；④結果評價指標：治療的總有效率、不良反應、智能和精神以及日常生活能力評價量表等.

1.2 排除標準

①非隨機對照試驗；②AD診斷不明確或不伴有精神障礙；③結局數據不完整者或重復發表者.

1.3 文獻檢索策略

主要采用計算機檢索，在此基礎上配合使用人工檢索以下數據庫，維普數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WANFANG）、Pubmed數據庫等中英文數據庫，檢索期限為2015年1月至2020年12月.檢索方式采用常規上使用的主題詞為主，加以輔助自由詞擴大檢索范圍的方法，其中中文檢索詞在選取主題詞的時候主要包括：奧氮平、多奈哌齊、BPSD等，英文檢索詞主要包括：Olanzapine，Donepezil，BPSD，Alzheimer′s dis?ease及相關自由詞.

1.4 文獻數據提取及質量評價

由兩名研究者獨立進行文獻檢索篩選，納入文獻時如有分歧請第三方高級醫師協助解決，以決定該文獻是否納入研究.同時提取相關信息：①第一作者、發表年份、研究類型等基本資料；②相關結局指標；③質量評價結果.

文獻質量評價標準按照Jadad量表［10]進行（＜3分視為低質量，≥3分視為高質量）.主要評估研究所納入文獻中臨床研究的分組方式是否正確采用隨機法分組，該臨床試驗的實施過程是否使用盲法，以及所納入研究臨床試驗實施的過程中患者有無失訪或退出等.

1.5 統計分析

Meta分析采用Review Manager 5.3軟件，當納入的各研究數據無異質性時（I2＜50%），選用固定效應模型進行Meta分析，當納入的各研究數據有異質性時（I2≥50%）則選用隨機效應模型.關于效應指標，其中二分類變量資料的效應指標采用比值比（OR），其他連續變量資料的效應指標則采用均差（MD），兩類變量均計算95%的可信區間（CI）.如果論文研究發表存在發表性偏倚，則采用漏斗圖展示論文研究發表性偏倚的檢測.

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到187篇文獻，最終納入21篇文獻［11?31]，納入文獻臨床對照試驗患者共計1830例，其中聯合干預組患者、單獨對照組患者各半.按照納入以及排除標準納入文獻的流程圖（圖1），經過篩選后納入的文獻統計第一作者、發表年份、結局指標等基線資料收集表（表1）.

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻基本資料

2.2 質量評價

根據Jadad量表質量評價結果，本研究所納 入 的 文 獻 其 中 有19篇［11?18，20?24，26?31]評 為3分，2篇［19，25]評為1分，納入文獻的評分較低，可見總體納入文獻質量偏低.

3 Meta分析

3.1 奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD的有效性比較

共納入16項研究（計1354例AD患者）［11，12，14?16，18?20，22?24，27?31]，評估奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD的療效，異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型（OR=3.72，95%CI=2.66～5.18，P＜0.00001），差異有統計學意義（圖2）.提示在改善BPSD的臨床癥狀方面，實驗組患者的智能、日常生活能力以及情感障礙等方面總體改善較對照組的患者更明顯，即奧氮平和多奈哌齊聯合實驗組干預的有效率較單獨對照組更高.為排除發表偏倚，制作漏斗圖（圖3）.

圖2 奧氮平和多奈哌齊聯合干預BPSD的有效性Meta分析

圖3 奧氮平和多奈哌齊聯合干預BPSD的有效性發表性偏倚

3.2 奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD的安全性分析

共納入13項研究（計1230例AD患者）［11，12，14，16?18，20?21，23?24，26，30?31]，所 納 入 研 究 中 奧 氮平和多奈哌齊聯合干預BPSD的過程中無嚴重的不良反應發生，其安全性分析，異質性檢驗I2=60%，采用隨機效應模型（OR=0.69，95%CI=0.41～1.17，P=0.17＞0.05），差異無統計學意義（圖4）.奧氮平聯合多奈哌齊實驗組與單獨對照組相比，惡心、腹脹、便秘、頭暈等藥物不良反應發生的例數沒有明顯的差異，無罕見的不良反應發生，即提示奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD的安全性較高.為排除發表偏倚，制作漏斗圖（圖5）.

圖4 奧氮平和多奈哌齊治療BPSD的安全性Meta分析

圖5 奧氮平和多奈哌齊干預BPSD的安全性發表偏倚

3.3 奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD的簡易精神狀態量表（MMSE）評分變化比較

共納入12項研究（計1058例AD患者）［11，13，17?19，21，23?27，31]，評 估 奧 氮 平 和 多 奈 哌 齊 聯合治療BPSD的MMSE評分變化趨勢，異質性檢驗I2=90%，采用隨機效應模型（MD=3.65，95%CI=2.59～4.71，P＜0.00001），差異有 統計學意義（圖6）.提示在治療BPSD的MMSE評分變化趨勢方面，奧氮平和多奈哌齊聯合干預實驗組的評分升高較單獨對照組更明顯，即奧氮平聯合多奈哌齊實驗組患者的記憶能力，計算能力，時間、地點的定向力改善較單獨對照組的患者更加明顯.為排除發表偏倚，制作漏斗圖（圖7）.

圖6 奧氮平和多奈哌齊治療BPSD的MMSE Meta分析

圖7 奧氮平和多奈哌齊治療BPSD的MMSE發表偏倚

3.4 奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD的神經精神量表（NPI）評分變化比較

共納入3項研究（計178例AD患者）［19，28?29]，評估奧氮平和多奈哌齊治療BPSD的NPI評分變化，異質性檢驗I2=84%，采用隨機效應模型（MD=?5.13，95%CI=?6.62～?3.65，P＜0.00001），差異有統計學意義（見圖8）.提示在治療BPSD的NPI評分變化趨勢方面，奧氮平和多奈哌齊聯合干預實驗組的NPI評分降低較單獨對照組更明顯，即實驗組患者的焦慮、煩躁等情感職能方面的臨床癥狀改善較對照組的患者更明顯.為排除發表偏倚，制作漏斗圖（圖9）.

圖8 奧氮平和多奈哌齊干預BPSD的NPI Meta分析

圖9 奧氮平和多奈哌齊干預BPSD的NPI發表偏倚

4 討論與分析

4.1 療效分析

AD的發病機制尚不明確，現在為人們所廣泛接受的是：AD的發病機制主要是與炎癥反應［32]、氧化應激［33]等關系密切，但是具體的密切程度有待臨床及科研工作者的進一步研究.隨著BPSD發病率的日益增加，AD的發病機制逐漸引起了研究者的重視.本研究的Meta分析結果顯示，通過奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD，有效率較單獨使用奧氮平或多奈哌齊顯著提高，與此同時還可以改善患者MMSE評分的變化趨勢，降低不良反應.奧氮平聯合多奈哌齊可以通過在改善BPSD的基礎上，進一步提高患者的認知功能，從而減輕AD護理者的工作負擔，為臨床應用奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD提供了循證醫學依據.

4.2 不足與展望

本次Meta分析也有一定的局限性：①本研究所納入的臨床隨機對照試驗研究對象相對較少，實驗組加對照組共計納入1830例AD患者，每個研究所納入的樣本量普遍偏小，缺乏大樣本量的臨床隨機雙盲對照試驗，分析所納入的文獻不僅質量評價普遍較低，文獻中研究所采用的診斷標準也不統一；另一方面，臨床試驗均未明確說明臨床試驗過程中患者的隨訪及失訪情況，此項對于研究的偏倚結果造成了一定的影響.②本次Meta分析納入的臨床試驗研究均未明確指出是否使用盲法，這在一定程度上會影響所輸出分析結果的準確性.③就病程來說，AD是一類緩慢進展的疾病，所納入研究的干預時長普遍較短，且隨著AD患者病程的進展，BPSD復發的可能性較高，故療效的確切性有待實驗干預時長的進一步研究的驗證.由于本次研究存在一定的局限性，奧氮平聯合多奈哌齊對于改善AD患者的精神狀態、延長AD患者的生存期、提高AD患者的日常生活質量等均有待進一步地多個中心、大量樣本的臨床實驗研究進行明確.

綜上，奧氮平聯合多奈哌齊治療BPSD較單純的奧氮平或多奈哌齊治療，能夠明顯改善BPSD的癥狀，延緩病情的進展，提高患者生活質量，為以后臨床治療BPSD提供一定的參考價值.