血清LRG1 水平對經皮冠狀動脈介入治療冠心病患者發生造影劑腎病的預測價值

喬海霞 王鵬飛 郭靖濤 周 江 梁艷東 付立君

1.河北省承德市中心醫院心臟內科，河北承德 067000；2.承德醫學院附屬醫院心臟內科，河北承德 067000

冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或者阻塞，造成心肌細胞出現缺血、缺氧甚至壞死所致[1-2]。經皮冠狀動脈介入術(PCI)利用心臟導管開通梗死相關動脈以使心肌的血流灌注恢復[3]，但PCI 術后大劑量造影劑可致造影劑腎病，而造影劑腎病又是醫源性急性腎損傷的主要誘因，還會增加不良心血管事件發生風險[4-5]。臨床主要采用血肌酐(Scr)診斷造影劑腎病，但該指標不能提前預測造影劑腎病發生風險[6]。富亮氨酸α-2 糖蛋白-1(LRG1)是位于人第19號染色體上的炎癥細胞因子和促血管生成因子，參與了炎癥性疾病如類風濕關節炎、炎癥性腸病等的病理過程[7-8]，LRG1 異常改變還介導了2 型糖尿病患者的腎損傷病理改變，并與尿微量白蛋白/Scr 密切相關[9]。因此。本研究探討LRG1 與冠心病患者PCI 術后造影劑腎病的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河北省承德市中心醫院2017 年1 月—2019 年12 月收治的293 例行PCI 手術的冠心病患者，根據PCI 術后是否發生造影劑腎病分為造影劑腎病組57 例，非造影劑腎病組236 例。納入標準：①患者符合世界衛生組織關于冠心病的診斷標準[10]；②造影劑腎病診斷標準[11]，排除其他因素所致的腎功能障礙后，造影劑暴露后24～72 h 內，Scr 比基礎值增加44.2 μmol/L或≥25%；③所有患者入院后均行PCI 治療；④所有患者臨床病歷資料完整；⑤所有患者均檢測過血清LRG1 水平。排除標準：①妊娠期及哺乳期女性；②急慢性炎癥反應性疾病以及自身免疫性疾病；③納入研究前1 個月內有造影劑檢查史；④入院前1 個月內接受過抗凝藥物及影響凝血和纖溶的藥物治療；⑤除造影劑外，有其他原因導致的腎?。虎蕹谛牟∫酝?，合并有其他心臟疾病；⑦肝功能不全；⑧精神障礙患者及惡性腫瘤患者；⑨有手術禁忌證。

1.2 方法

收集研究對象臨床病歷資料，包括人口學資料、實驗室檢查資料等。①人口學資料：性別、年齡、身高、體重、吸煙史、既往疾病史(包括高血壓史、糖尿病史)、血壓(收縮壓、舒張壓)等；②實驗室檢查：血常規指標包括血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、紅細胞分布寬度(RDW)，空腹血糖(FBG)，脂代謝指標如總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)，腎損傷相關指標如尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、腎小球濾過率估計值(eGFR)、Scr，PCI 參數如造影劑劑量、置入支架數量、置入支架總長度，LRG1 水平等。其中血常規指標采用貝克曼庫爾特LH 755 全自動血細胞分析儀檢測，空腹血糖采用羅氏血糖儀檢測，脂代謝指標采用瑞士羅氏C701 生化分析儀檢測，腎損傷相關指標采用貝克曼庫爾特AU5800 全自動生化分析儀檢測，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清LRG1水平，試劑盒購自于武漢華美生物科技公司。上述檢測均在造影前24 h 檢測，所有操作均嚴格按照規范流程進行。

1.3 統計學方法

采用SAS 9.4 軟件對數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差(±s)表示，采用成組t 檢驗；計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸分析冠心病患者PCI 術后造影劑腎病的影響因素，繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估血清LRG1對造影劑腎病發生的預測價值。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床病歷資料比較

造影劑腎病組WBC、RDW、UA、Scr、Cys-C、LRG1、造影劑劑量水平高于非造影劑腎病組，eGFR 水平低于非造影劑腎病組(P ＜0.05)，兩組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、Hb、PLT、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床病歷資料比較(±s)

表1 兩組患者臨床病歷資料比較(±s)

注：BMI：體重指數；Hb：血紅蛋白；WBC：白細胞計數；PLT：血小板計數；RDW：紅細胞分布寬度；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；UA：尿酸；Cys-C：胱抑素C；eGFR：腎小球濾過率估計值；Scr：血肌酐；LRG1：富亮氨酸α-2 糖蛋白-1。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 造影劑腎病影響因素的多因素logistic 回歸分析

非條件多因素logistic 回歸分析模型結果顯示，Cys-C 升高、Scr 升高、造影劑劑量增加、LRG1 升高為冠心病患者PCI 術后造影劑腎病獨立危險因素(P ＜0.05)，eGFR 升高為造影劑腎病保護因素(P ＜0.05)。見表2。

表2 造影劑腎病影響因素的多因素logistic 回歸分析

2.3 血清LRG1 對冠心病患者PCI 術后造影劑腎病的預測價值

LRG1 預測造影劑腎病的曲線下面積為0.853(95%CI：0.809，0.897，P ＜0.001)，截斷值為319.67 ng/mL，靈敏度為83.47%，特異性為80.70%。見圖1。

圖1 血清LRG1 預測冠心病患者PCI 術后造影劑腎病的ROC 曲線

3 討論

造影劑腎病是指治療時對患者使用含碘的造影劑后3 d 內所出現的排除其他因素所致的急性腎衰竭，隨著介入醫學的快速發展，造影劑在臨床的使用越來越廣泛，由此引發的造影劑腎病發病率也快速增加[12-14]。造影劑腎病在無腎臟疾病史的患者中發病率為0.6%～2.3%，在有冠心病、腎損傷等高危因素患者中最高可達50%[15-16]。造影劑腎病可顯著延長患者住院時間，增加院內死亡率。Cys-C、Scr、eGFR 是臨床常見反映腎功能狀況的指標，本研究也發現，Cys-C、Scr、eGFR 為冠心病患者PCI 術后造影劑腎病的影響因素(P ＜0.05)，但是該指標極易受性別、飲食以及肌肉等的影響，在造影劑腎病診斷中的特性度及靈敏度不高[17]。

LRG1 是相對分子量為45 000 的含有8 個富亮氨酸重復序列的活性蛋白類物質，通過依賴Smads 和非依賴Smads 途徑介導促轉化生長因子(TGF)-β 信號通路，激活TGF-β 下游的生物學效應而參與異常血管的生成、炎性介質的表達和釋放、惡性腫瘤細胞的凋亡等[18]。其中TGF-β 信號通路又與腎臟損傷密切相關，TGF-β1 主要由腎小球和腎小管間質細胞合成并分泌，LRG1 與TGF-β1 配體內皮素結合后可使Smad1/5/8 信號通路激活，導致腎小球毛細血管網局部低氧，內皮細胞增殖及遷移，同時促進病理性血管生成和腎小球基底膜增厚，降低腎臟有效濾過率，最終引起腎病病變[19-21]。張俊等[9]發現，2 型糖尿病患者血清LRG1 與尿微量白蛋白/肌酐(ACR)比值log(ACR)相關性為0.930，并推測LRG1 參與了腎損傷的炎癥反應、異常血管新生及腎臟纖維化等。上述研究可得到一個假設，即LRG1 可能通過激活TGF-β 信號通路而參與造影劑腎病發病過程。本研究為證實這一假設進行了相關研究。

本研究多因素logistic 回歸校正可能的混雜因素后結果顯示，造影劑劑量增加、LRG1 升高是造影劑腎病獨立危險因素。大量造影劑可增加腎小管內壓力，并弱化一氧化氮及前列腺素的擴血管功能和增加內皮素及血管緊張素的縮血管功能，最終減少腎臟血流而造成腎組織因缺血、缺氧而損傷[22-26]。此外，結果還發現LRG1 每增加1 ng/ml，冠心病患者PCI 術后造影劑腎病發生風險增加59.2%，可能與以下機制有關：①LRG1 特異性結合TGFβⅡ/ALK5 復合體而激活下游Smad2/3 信號通路，進而促進炎癥因子的釋放，增加內皮型一氧化氮合成酶表達而參與腎臟組織損傷[9]；②LRG1 使細胞之間與細胞外基質的作用增強而參與腎臟膠原沉積，進而促進腎臟纖維化[27]；③LRG1 通過上調腎小球內皮細胞中血管內皮生長因子-2 的表達而促進血管異常生成及內皮細胞增殖，最終導致腎損傷[28]。繪制ROC 曲線后發現，術前通過檢測LRG1 可有效預測PCI 術后造影劑腎病，曲線下面積為0.853，靈敏度和特異性分別為83.47%、80.70%。提示LRG1可作為反映造影劑腎病的重要生化指標，該指標檢測具有客觀、靈敏、簡單便捷等特點，值得臨床參考。

綜上所述，LRG1 異常升高是冠心病患者PCI 術后造影劑腎病獨立危險因素，臨床早期檢測有助于識別造影劑腎病高危人群，這對降低造影劑腎病發生率。本研究為單中心的回顧性研究，所得研究結果需開展多中心前瞻性隊列研究進一步證實。