血清LRG1 水平對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療冠心病患者發(fā)生造影劑腎病的預(yù)測價值

喬海霞 王鵬飛 郭靖濤 周 江 梁艷東 付立君

1.河北省承德市中心醫(yī)院心臟內(nèi)科，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科，河北承德 067000

冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或者阻塞，造成心肌細胞出現(xiàn)缺血、缺氧甚至壞死所致[1-2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)利用心臟導(dǎo)管開通梗死相關(guān)動脈以使心肌的血流灌注恢復(fù)[3]，但PCI 術(shù)后大劑量造影劑可致造影劑腎病，而造影劑腎病又是醫(yī)源性急性腎損傷的主要誘因，還會增加不良心血管事件發(fā)生風險[4-5]。臨床主要采用血肌酐(Scr)診斷造影劑腎病，但該指標不能提前預(yù)測造影劑腎病發(fā)生風險[6]。富亮氨酸α-2 糖蛋白-1(LRG1)是位于人第19號染色體上的炎癥細胞因子和促血管生成因子，參與了炎癥性疾病如類風濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等的病理過程[7-8]，LRG1 異常改變還介導(dǎo)了2 型糖尿病患者的腎損傷病理改變，并與尿微量白蛋白/Scr 密切相關(guān)[9]。因此。本研究探討LRG1 與冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河北省承德市中心醫(yī)院2017 年1 月—2019 年12 月收治的293 例行PCI 手術(shù)的冠心病患者，根據(jù)PCI 術(shù)后是否發(fā)生造影劑腎病分為造影劑腎病組57 例，非造影劑腎病組236 例。納入標準：①患者符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于冠心病的診斷標準[10]；②造影劑腎病診斷標準[11]，排除其他因素所致的腎功能障礙后，造影劑暴露后24～72 h 內(nèi)，Scr 比基礎(chǔ)值增加44.2 μmol/L或≥25%；③所有患者入院后均行PCI 治療；④所有患者臨床病歷資料完整；⑤所有患者均檢測過血清LRG1 水平。排除標準：①妊娠期及哺乳期女性；②急慢性炎癥反應(yīng)性疾病以及自身免疫性疾病；③納入研究前1 個月內(nèi)有造影劑檢查史；④入院前1 個月內(nèi)接受過抗凝藥物及影響凝血和纖溶的藥物治療；⑤除造影劑外，有其他原因?qū)е碌哪I病；⑥除冠心病以外，合并有其他心臟疾病；⑦肝功能不全；⑧精神障礙患者及惡性腫瘤患者；⑨有手術(shù)禁忌證。

1.2 方法

收集研究對象臨床病歷資料，包括人口學資料、實驗室檢查資料等。①人口學資料：性別、年齡、身高、體重、吸煙史、既往疾病史(包括高血壓史、糖尿病史)、血壓(收縮壓、舒張壓)等；②實驗室檢查：血常規(guī)指標包括血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)、紅細胞分布寬度(RDW)，空腹血糖(FBG)，脂代謝指標如總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)，腎損傷相關(guān)指標如尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、腎小球濾過率估計值(eGFR)、Scr，PCI 參數(shù)如造影劑劑量、置入支架數(shù)量、置入支架總長度，LRG1 水平等。其中血常規(guī)指標采用貝克曼庫爾特LH 755 全自動血細胞分析儀檢測，空腹血糖采用羅氏血糖儀檢測，脂代謝指標采用瑞士羅氏C701 生化分析儀檢測，腎損傷相關(guān)指標采用貝克曼庫爾特AU5800 全自動生化分析儀檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清LRG1水平，試劑盒購自于武漢華美生物科技公司。上述檢測均在造影前24 h 檢測，所有操作均嚴格按照規(guī)范流程進行。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.4 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，采用成組t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸分析冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的影響因素，繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估血清LRG1對造影劑腎病發(fā)生的預(yù)測價值。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病歷資料比較

造影劑腎病組WBC、RDW、UA、Scr、Cys-C、LRG1、造影劑劑量水平高于非造影劑腎病組，eGFR 水平低于非造影劑腎病組(P ＜0.05)，兩組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、Hb、PLT、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床病歷資料比較(±s)

表1 兩組患者臨床病歷資料比較(±s)

注：BMI：體重指數(shù)；Hb：血紅蛋白；WBC：白細胞計數(shù)；PLT：血小板計數(shù)；RDW：紅細胞分布寬度；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；UA：尿酸；Cys-C：胱抑素C；eGFR：腎小球濾過率估計值；Scr：血肌酐；LRG1：富亮氨酸α-2 糖蛋白-1。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 造影劑腎病影響因素的多因素logistic 回歸分析

非條件多因素logistic 回歸分析模型結(jié)果顯示，Cys-C 升高、Scr 升高、造影劑劑量增加、LRG1 升高為冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病獨立危險因素(P ＜0.05)，eGFR 升高為造影劑腎病保護因素(P ＜0.05)。見表2。

表2 造影劑腎病影響因素的多因素logistic 回歸分析

2.3 血清LRG1 對冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的預(yù)測價值

LRG1 預(yù)測造影劑腎病的曲線下面積為0.853(95%CI：0.809，0.897，P ＜0.001)，截斷值為319.67 ng/mL，靈敏度為83.47%，特異性為80.70%。見圖1。

圖1 血清LRG1 預(yù)測冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的ROC 曲線

3 討論

造影劑腎病是指治療時對患者使用含碘的造影劑后3 d 內(nèi)所出現(xiàn)的排除其他因素所致的急性腎衰竭，隨著介入醫(yī)學的快速發(fā)展，造影劑在臨床的使用越來越廣泛，由此引發(fā)的造影劑腎病發(fā)病率也快速增加[12-14]。造影劑腎病在無腎臟疾病史的患者中發(fā)病率為0.6%～2.3%，在有冠心病、腎損傷等高危因素患者中最高可達50%[15-16]。造影劑腎病可顯著延長患者住院時間，增加院內(nèi)死亡率。Cys-C、Scr、eGFR 是臨床常見反映腎功能狀況的指標，本研究也發(fā)現(xiàn)，Cys-C、Scr、eGFR 為冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病的影響因素(P ＜0.05)，但是該指標極易受性別、飲食以及肌肉等的影響，在造影劑腎病診斷中的特性度及靈敏度不高[17]。

LRG1 是相對分子量為45 000 的含有8 個富亮氨酸重復(fù)序列的活性蛋白類物質(zhì)，通過依賴Smads 和非依賴Smads 途徑介導(dǎo)促轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β 信號通路，激活TGF-β 下游的生物學效應(yīng)而參與異常血管的生成、炎性介質(zhì)的表達和釋放、惡性腫瘤細胞的凋亡等[18]。其中TGF-β 信號通路又與腎臟損傷密切相關(guān)，TGF-β1 主要由腎小球和腎小管間質(zhì)細胞合成并分泌，LRG1 與TGF-β1 配體內(nèi)皮素結(jié)合后可使Smad1/5/8 信號通路激活，導(dǎo)致腎小球毛細血管網(wǎng)局部低氧，內(nèi)皮細胞增殖及遷移，同時促進病理性血管生成和腎小球基底膜增厚，降低腎臟有效濾過率，最終引起腎病病變[19-21]。張俊等[9]發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者血清LRG1 與尿微量白蛋白/肌酐(ACR)比值log(ACR)相關(guān)性為0.930，并推測LRG1 參與了腎損傷的炎癥反應(yīng)、異常血管新生及腎臟纖維化等。上述研究可得到一個假設(shè)，即LRG1 可能通過激活TGF-β 信號通路而參與造影劑腎病發(fā)病過程。本研究為證實這一假設(shè)進行了相關(guān)研究。

本研究多因素logistic 回歸校正可能的混雜因素后結(jié)果顯示，造影劑劑量增加、LRG1 升高是造影劑腎病獨立危險因素。大量造影劑可增加腎小管內(nèi)壓力，并弱化一氧化氮及前列腺素的擴血管功能和增加內(nèi)皮素及血管緊張素的縮血管功能，最終減少腎臟血流而造成腎組織因缺血、缺氧而損傷[22-26]。此外，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)LRG1 每增加1 ng/ml，冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病發(fā)生風險增加59.2%，可能與以下機制有關(guān)：①LRG1 特異性結(jié)合TGFβⅡ/ALK5 復(fù)合體而激活下游Smad2/3 信號通路，進而促進炎癥因子的釋放，增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶表達而參與腎臟組織損傷[9]；②LRG1 使細胞之間與細胞外基質(zhì)的作用增強而參與腎臟膠原沉積，進而促進腎臟纖維化[27]；③LRG1 通過上調(diào)腎小球內(nèi)皮細胞中血管內(nèi)皮生長因子-2 的表達而促進血管異常生成及內(nèi)皮細胞增殖，最終導(dǎo)致腎損傷[28]。繪制ROC 曲線后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前通過檢測LRG1 可有效預(yù)測PCI 術(shù)后造影劑腎病，曲線下面積為0.853，靈敏度和特異性分別為83.47%、80.70%。提示LRG1可作為反映造影劑腎病的重要生化指標，該指標檢測具有客觀、靈敏、簡單便捷等特點，值得臨床參考。

綜上所述，LRG1 異常升高是冠心病患者PCI 術(shù)后造影劑腎病獨立危險因素，臨床早期檢測有助于識別造影劑腎病高危人群，這對降低造影劑腎病發(fā)生率。本研究為單中心的回顧性研究，所得研究結(jié)果需開展多中心前瞻性隊列研究進一步證實。