阿立哌唑聯合重復經顱磁刺激治療兒童抽動障礙臨床研究*

羅興剛，蔣國慶，王敏建△

（1.重慶市精神衛生中心歌樂山院區，重慶 400036； 2.重慶市精神衛生中心兒童青少年精神醫學教研室，重慶 401147）

抽動障礙為兒童時期常見神經精神障礙，主要表現為不自主、反復、快速的一個部位或多個部位肌肉抽動或發聲抽動［1－2］。其中，慢性抽動障礙和發聲與多種運動聯合抽動障礙（Tourette綜合征）對患者的社會功能影響較大，需積極予以藥物治療［3］。近幾年，國內外廣泛認可新型抗精神病藥物如阿立哌唑、利培酮等治療抽動障礙的療效，但長期用藥的安全性仍不明確，故需積極尋求其他安全有效的療法。重復經顱磁刺激（rTMS）基于電感應原理，通過脈沖磁場產生感應電流，進而調節局部腦組織電活動［4］，廣泛用于兒童神經精神疾病的治療。本研究中觀察了阿立哌唑聯合rTMS治療兒童抽動障礙的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡6～14歲；符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第5版（DSM－5）抽動障礙中慢性抽動障礙、Tourette綜合征的診斷標準；耶魯抽動癥嚴重程度量表（YGTSS）評分不低于25分；既往未使用過控制抽動癥的藥物；2h常規腦電圖未見明顯癇樣放電。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒監護人簽署知情同意書。

排除標準：有癲癇發作史，嚴重的心、肝、腎疾病或免疫系統疾病。

病例選擇與分組：選取重慶市精神衛生中心2017年9月至2018年10月收治的抽動障礙初診患兒70例。隨機分為對照組和研究組，各35例。隨訪8周后，對照組脫落2例，研究組脫落3例，均為外地上學回當地治療而失訪脫落。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups

1.2 方法

兩組患兒均予阿立哌唑片（商品名安律凡，浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20061304，規格為每片5mg，口服，起始劑量2.5 mg／d，2周后調整至5～20 mg／d；治療期間視錐體外系反應（EPS）適當加服鹽酸苯海索片。研究組患兒采用YRDCCY－Ⅱ型經顱磁刺激儀（武漢依瑞德公司）行經顱磁刺激雙側輔助運動區，治療參數：頻率1 Hz、110%靜息運動閾值強度、每天1 200次脈沖，每周治療3次。兩組均治療8周。

1.3 觀察指標

分別于治療前及治療2，4，8周末采用YGTSS［5］評估患兒抽動嚴重程度，并判定療效。以YGTSS減分率≥30%為有效。分別于治療2，4，8周通過副反應量表（TESS）評定藥品不良反應發生情況。每例均由2名精神科醫師采用盲法評定，一致性檢驗的Kappa值為0.83～0.90。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。對照組8例、研究組7例患兒出現EPS，均予鹽酸苯海索片對癥治療；其余常見不良反應包括鎮靜、乏力、心動過速、頭暈、口干，心動過速予鹽酸普萘洛爾對癥治療，其余癥狀均予緩慢加量或暫時減量在用藥物，未予其他藥物治療，不良反應均緩解。

表2 兩組患兒YGTSS評分比較（±s，分）Tab.2 Comparison of YGTSS scores between the two groups（±s，point）

表2 兩組患兒YGTSS評分比較（±s，分）Tab.2 Comparison of YGTSS scores between the two groups（±s，point）

組別對照組（n＝33）研究組（n＝32）t值 P值治療前60.72±21.63 61.05±19.94 0.064 0.949治療2周56.62±18.07 53.14±16.38 0.813 0.419治療4周38.57±15.96 30.82±14.71 2.034 0.046治療8周28.58±14.12 21.53±12.54 2.126 0.037

表3 兩組患兒臨床有效率比較［例（%）］Tab.3 Comparison of effective rate between the two groups［case（%）］

表4 兩組患兒TESS評分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TESS scores between the two groups（±s，point）

表4 兩組患兒TESS評分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TESS scores between the two groups（±s，point）

組別對照組（n＝33）研究組（n＝32）t值P值治療2周8.46±4.98 8.17±5.02 0.234 0.816治療4周5.83±2.76 5.45±3.07 0.525 0.601治療8周2.84±1.64 2.03±1.61 2.009 0.049

3 討論

抽動障礙在DSM－5中被歸為神經發育障礙，其發病機制尚不清楚，可能與遺傳、腦神經遞質功能異常、環境因素等有關，其中多巴胺活性或突觸后受體功能代謝異常是目前大多數學者認同的病理生理過程［6］。阿立哌唑屬多巴胺（D2）受體部分激動劑［7］，理論上可改善抽動癥狀。而黑質－紋狀體和結節－漏斗通路多巴胺能正常時，阿立哌唑幾乎無效應，故EPS輕，較少出現高催乳素血癥。阿立哌唑治療抽動障礙的療效與氟哌啶醇、硫必利等傳統藥物療效相當，且藥品不良反應明顯少于傳統抗精神病藥物［8－9］。本研究中，阿立哌唑藥品不良反應輕微，但兒童用藥后仍可能出現EPS、鎮靜、心動過速等。

為避免藥品不良反應，臨床也在探索通過物理手段治療抽動障礙［10－11］。低頻rTMS被越來越多地用于治療兒童抽動障礙，能抑制局部神經元活動，升高運動誘發電位閾值，降低波幅，促進抑制性神經遞質的釋放，降低皮質興奮性，從而達到治療目的［12］。動物試驗研究發現，rTMS重復、規律地連續刺激能產生積累效應，實現皮質功能的區域性重建，并產生長時程刺激，改變大腦神經結構而使其對外界產生適應性，這種可塑性最終會改變相應的行為和學習能力［13］。提示rTMS產生的生物學作用在刺激停止后還能維持一段時間。SINGH等［14］采用1 Hz頻率的rTMS對25例16歲以下患兒進行為期20 d的治療發現，抽動癥狀嚴重程度明顯下降，6個月后隨訪發現療效仍持續。樂凱等［15］發現，1 Hz頻率的rTMS治療患兒的抽動癥狀，療效至少持續6個月。

本研究中聯合治療與單藥治療在治療2周末的療效及相關量表評分均無明顯差異，而在治療4周末和8周末聯合治療優勢體現出來，提示可能因為rTMS起效慢于藥物治療，其原因需增大樣本量進一步研究。本研究結果顯示，rTMS能降低阿立哌唑所致不良反應。林巧玲等［16］報道，rTMS能緩解抽動障礙患者伴發的焦慮情緒，可能與rTMS作用于大腦皮層，使中樞神經突觸細胞去極化，引起一系列腦內代謝及神經電位活動改變的生理功能反應有關。rTMS能改變突觸可塑性、促進認知功能發展，其本身產生的生物學作用能減輕藥品不良反應。既往關于rTMS治療兒童神經精神疾病的報道均未發現rTMS治療本身可導致明顯不良反應。

綜上所述，阿立哌唑聯合rTMS治療兒童抽動障礙的療效優于單用阿立哌唑，且藥品不良反應較少。但本研究樣本量偏少，隨訪時間只有8周，還需進一步研究聯合治療的長期有效性及安全性，尤其是rTMS減輕藥品不良反應等方面。