藥源性急性全身過敏反應發生風險系統評價*

胡巧織，王華玲，徐，△

（1.四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041； 2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

急性全身過敏反應是指累及2個以上臟器的全身性即刻過敏反應，嚴重時可危及生命，屬于嚴重的藥物性過敏反應［1］。其發病迅速，在皮膚黏膜改變的同時伴有危及生命的呼吸、消化或循環系統問題，已成為臨床不可忽視的急癥［2］。據報道，與2005年相比，2014年美國因過敏反應入院的急診患者增加了37.6%［3］；與1992年相比，2002年英國因速發過敏反應住院的人數增加了615%，每10萬人年致死率為0.047［4］。該病誘因包括藥物、化學制品、蚊蟲、食物等，但藥物為主要誘因，58%～80%的全身過敏反應為藥源性［1，4－5］。藥源性急性全身過敏反應也是住院患者常見的嚴重藥品不良事件［6］，不僅可導致住院時間延長和醫療費用增加，還可給患者造成嚴重的心理負擔。本研究中對已發表的關于藥源性急性全身過敏反應的研究進行了系統評價，統計并分析其發生率及危險因素，為臨床有效防治該疾病提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：1）研究類型，橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究或隨機對照研究；2）研究對象，性別和年齡不限；3）診斷標準，符合美國國立變態反應和感染性疾病研究所與食物過敏及急性全身過敏反應聯盟（NIAID／FAAN）制訂的急性全身過敏反應診斷標準［1］；4）結局指標，全部或重癥急性全身過敏反應的發生率或危險因素分析。

排除標準：重復發表的文獻；非中、英文文獻；無法從原文中獲得數據的文獻；如果2篇或以上文獻來自同一研究，選擇數據最全、報告最詳細者。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library，以及中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），搜索藥源性急性全身過敏反應的相關研究，檢索時間為自建庫至2020年5月。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞為“急性過敏反應”“發病率”“危險因素”；英文檢索詞為“Anaphylaxis”“risk factor”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻，使用統一表格提取資料并交叉核對，如有分歧則通過討論或交由第3名研究者解決。文獻篩選時首先剔除重復文獻，再閱讀文題排除明顯不相關文獻，最后進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，可通過郵件、電話聯系作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。

資料提取內容：納入研究的基本信息，題目、第一作者、發表年份等；研究對象的基本特征；文獻偏倚風險評價的關鍵要素；結局指標。

觀察性研究的偏倚風險采用美國醫療保健研究與質量局（AHRQ）關于觀察性研究的質量評價標準進行評價，該標準包括11個條目［7］。如：是否明確資料來源；是否列出病例組和對照組的納入及排除標準或參考以往的出版物；是否給出鑒別患者的時間段；如果不是人群來源，則分析研究對象是否連續；評價者的主觀因素沒有掩蓋研究對象其他方面情況；描述任何為保證質量而進行的評估；解釋排除任何患者的理由；描述如何評價和（或）控制混雜因素的措施；如果可能，解釋是如何處理丟失數據的；總結患者的應答率及數據收集的完整性；如果有隨訪，查明預期不完整數據所占的百分比或隨訪結果。

1.4 偏倚風險評價

隨機對照試驗采用Cochrane 5.1.0系統評價員手冊進行偏倚風險評價［8］，包括：隨機序列的產生；是否進行分配隱藏；是否對患者、實施者及結局測量者實施盲法；數據是否完整；是否進行選擇性報告；是否存在其他偏倚。由2名研究者獨立評價，意見不統一時通過討論或交由第3名研究者解決。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況與偏倚風險評價結果

共檢索到3 465篇文獻，剔除重復文獻并閱讀文題后得到65篇，閱讀全文后最終納入14篇（共216 315例患者），篩選流程見圖1。納入文獻情況及偏倚評價結果見表1。其中，14篇文獻均為觀察性研究，包括隊列研究2篇［15，17］，病例對照1篇［13］，橫斷面研究11篇［9－12，14，16，18－22］；14項研究均符合5個條目及以上，其中8項研究［10，13，15－17，20－22］符合8個條目及以上。

表1 納入文獻基本情況及偏倚風險評價結果Tab.1 Basic information and bias risk assessment results of included literature

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 急性全身過敏反應發生率及危險因素

根據調查人群、藥品及結局指標的不同，急性全身過敏反應發生率差異較大。急性全身過敏反應發生率分析結果顯示，抗腫瘤藥物包括西妥昔單抗、依托泊苷和奧沙利鉑的發生率較高，均在10%以上［9－11］；全身麻醉藥和造影劑的發生率分別為0.16%［13］和0.12%［22］；院內藥源性急性全身過敏反應發生率為0.03%［21］；有速發型藥物過敏史人群中，急性全身過敏反應發生率超過50%［18］。已發生急性全身過敏反應人群中的調查結果顯示，重癥超過35%［12，14］，重癥患者中有3%～4%可能死亡［12，16］。另外，接受過全科醫師治療的患者中，有7.9%的兒童和13.8%的成人發生過藥源性急性全身過敏反應［19］。危險因素分析結果顯示，患者或其家族有哮喘史或過敏史，患有高血壓或其他心血管疾病史，以及使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體抑制劑（ARB）通常被認為是急性全身過敏反應的危險或加重因素［12－16，18－19，22］。性別、年齡和基礎胰酶水平是否為危險因素仍有爭議［9，12，14，16－17，19－22］。另外，對于某些藥物可能存在特定的危險因素，如西妥昔單抗危險因素為吸煙和非宮頸癌［9］；依托泊苷［9］為滴注速率過快［10］；奧沙利鉑為既往接觸該藥，尤其是間隔36個月后再次接觸［11］。詳見表2。

表2 急性全身過敏反應發生率及危險因素Tab.2 Incidence and risk factors of acute systemic anaphylaxis

3 討論

藥源性急性全身過敏反應是住院患者常見的嚴重藥品不良事件［6］，其發生常具有偶然性。偏倚風險分析結果顯示，根據AHRQ關于觀察性研究的11項質量評價標準，所納入研究偏倚風險均較低。其發生率分析結果顯示，不同研究的研究對象、藥物或結局指標的異質性較大，在發生率差異較大且無法合并。抗腫瘤藥物的發生率較高，在10%以上；全身麻醉藥和造影劑的發生率為0.16%和0.12%；院內的發生率不高，僅為0.03%；但在有速發型藥物過敏史人群中的發生率超過50%；發生急性全身過敏反應人群中重癥患者比例和死亡率均較高。危險因素分析結果顯示，患者或其家族有哮喘史或過敏史、高血壓或其他心血管疾病史、使用β受體阻滯劑、ACEI或ARB通常被認為是危險因素或加重因素；性別、年齡和基礎胰酶水平是否為危險因素仍有爭議；另外，抗腫瘤藥物可能存在特定危險因素。

本研究尚存在一定局限性：僅納入已發表的研究結果，未檢索“灰色”文獻，可能存在發表偏倚；由于各納入研究調查的對象、藥品或結局指標的異質性較大，故所得藥源性急性全身過敏反應發生率差異較大且無法合并，可能會影響最終結果的準確性；偏倚風險分析雖提示偏倚風險較低，但納入研究以回顧性研究為主，存在患者信息缺失現象，故可能影響結果的準確性。

綜上所述，院內藥源性急性全身過敏反應總發生率較低，但重癥比例和死亡率較高；某些疾病史和某些藥物可增加發生風險，如哮喘史或過敏史、高血壓或其他心血管疾病史，以及使用β受體阻滯劑、ACEI或ARB是危險因素或加重因素。但受納入研究數量和質量限制，尚需開展更多的高質量研究予以驗證。