CAR-T治療急性白血病患者嚴重并發癥CRS與CRES救治的規范化護理*

張佳思 譚方方 袁嘉 符剛 阮潛瑛 姜盛 黎詩琦 錢程

CAR-T是指嵌合性抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T 細胞。CAR-T治療是通過對來源于患者自身的T細胞進行基因修飾后得到CAR-T細胞，然后在體外進行培養、增殖，再回輸到患者體內，從而特異性地識別并殺滅腫瘤細胞的一種新型的細胞免疫治療方法[1]。本項目經醫院倫理委員會批準于2016年8月～2019年12月對45例難治、復發急性B淋巴細胞白血病患者實施了CD19靶點的CAR-T治療。21例患者行CAR-T治療后均出現了不同程度的細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS），又稱細胞因子風暴并發癥[2-4]，其中10例患者出現了嚴重的CRS及CAR-T相關性腦病綜合征（CAR-T Cell related encephalopathy syndrome，CRES）又稱腦風暴[2，5-7]?，F將我們對這10例出現嚴重并發癥患者的護理情況報告如下，供將要開展此項工作的同行參考。

臨床資料

1 一般資料 輸注CAR-T細胞后出現嚴重CRS及CRES的10例患者中，男6例、女4例，平均年齡19.80歲，診斷均為急性淋巴細胞白血病。7例患者經過8～10個療程的聯合化療后出現2次以上復發；3例患者經過4個療程的聯合化療后均未獲得完全緩解，骨髓原始＋幼稚細胞比例均在40%以上，全部患者均符合該項治療的納入排除標準。納入標準：急（慢）性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤等CD-19陽性的B細胞惡性腫瘤，兩個療程聯合化療均未獲得緩解或緩解后又復發，無嚴重心肺肝腎疾病及其他腫瘤性疾病，年齡2～75歲，性別不限；排除標準：對細胞因子過敏，未控制的活動性感染，需全身性應用糖皮質激素治療的基礎疾病，既往接受過其他基因治療者，急慢性移植物抗宿主病，T細胞抑制劑治療者，1年內參加過其他臨床研究。

2 主要臨床表現 持續高熱、頭痛、頻繁短暫全身抽搐、球結膜水腫、意識（語言）障礙、瞳孔改變、呼吸困難、低血壓；少數伴有全身肌肉酸痛、惡心、噴射性嘔吐等。

3 治療過程 10例患者均按嚴格的納入排除標準入組后，采集外周靜脈血液60～80 mL進行分離提取T細胞。利用基因工程技術對T細胞進行加工修飾，使其具有表達嵌合抗原的受體，即制備成了能特異識別并殺滅腫瘤細胞的CAR-T細胞；再對該細胞進行培養、擴增；達到相關標準時輸入患者體內?；颊咴诮邮蹸AR-T細胞輸注前5～10天需進行淋巴細胞清除性的化療即預處理：于-5、-4、-3、-2天，氟達拉濱25 mg/m2；-2天增加環磷酰胺900 mg/m2；化療結束后間隔2天，待化療藥物代謝后再予CAR-T細胞輸入[8]。輸入后嚴密監測不良反應，出現嚴重不良反應積極給予冰毯儀等物理及藥物降溫；細胞因子拮抗劑（托珠單抗注射液）、糖皮質激素等藥物靜脈輸注[2，5-7]；如持續高熱或IL-6＞1 750 ng/L盡早實施血漿置換[9，10]；積極糾正低氧血癥及低血壓等處理。

4 結果 10例出現嚴重并發癥的患者經過積極救治護理后，8例患者均正常出院，隨訪：半年內骨髓均處于完全緩解，其中5例患者完全緩解維持時間長達1年以上，除出現B細胞缺乏之外未出現其他明顯異常，一般狀態良好；2例患者因家屬放棄治療中途自動出院，后失訪。所有患者護理質量合格率及患者滿意度均為100%，無護理并發癥發生。

護理過程

1 CAR-T細胞輸注的護理

1.1 輸注前評估：責任護士對患者進行全面的評估：意識狀態、計算力、定向力、全身各系統有無疼痛、不適等異常表現；腫瘤負荷、輔助檢查結果、心理狀態等，以利于與輸注后的相關并發癥進行早期鑒別。

1.2 藥品器材準備：床旁備監護儀、急救車、嚴重CRS并發癥搶救首選藥物（重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體即托珠單抗，至少備10支，40 mg/支），糖皮質激素類藥；選用科學、規范、安全的輸注裝置：采用一次性螺口式輸血器與中心靜脈導管（去除輸液接頭）連接進行CAR-T細胞輸注。通過查閱文獻[11-13]CAR-T細胞的體積約等同于T淋巴細胞體積，直徑約15～20 μm，而輸血器的過濾網孔徑為170～260 μm。因此該輸注裝置可完全確保CAR-T細胞的順利輸入，同時可避免CAR-T細胞液輸注中發生滲出及阻塞，影響治療效果及造成經濟損失。

1.3 輸注過程中的注意事項：至少經兩名醫護人員共同查對相關信息無誤后再輸注，遵醫囑給予抗過敏藥物（10%葡萄糖酸鈣或鹽酸異丙嗪），持續體溫、心電、血壓、呼吸、氧飽和度監測；輸注全程醫護均共同床旁守護、嚴密觀察。輸注前將細胞液輕輕地充分搖勻，輸注過程中每5～10 min將儲細胞液袋輕輕搖晃，指端輕彈輸血器的滴壺和管路，避免細胞凝聚、粘附于管壁，保持輸注通暢。為降低CRS并發癥的發生及發生的程度，如果患者的腫瘤負荷高，可將總輸入量控制在（3～8）×106/kg體重，分3天進行，分別輸注總劑量的10%、30%、60%[14]控制好輸注速度：開始緩慢滴注15～20滴/分，觀察15～20 min患者無任何不適可調至20～40滴/分，100 mL細胞液在1小時內輸完。

2 CAR-T細胞輸注后的護理

2.1 建立CAR-T細胞輸注后并發癥的評估體系：對CAR-T治療患者固定專人實施醫護一體化的責任制整體護理模式，建立了CAR-T治療患者并發癥專項評估表、醫護溝通微信群，在CAR-T細胞輸注前1天及輸注后2周內每班責任護士需對患者進行詳細評估。主要評估內容包括：體溫、血壓、呼吸、氧飽和度；有無呼吸困難、紫紺、全身肌肉疼痛、胃腸道癥狀；意識及瞳孔、語言交流及思維反應情況；有無頭痛、視物模糊、噴射性嘔吐癥狀；有無抽搐發作及抽搐發作前兆表現（注意力降低、反應遲鈍、表情淡漠或緊張，四肢肌張力增強）；細胞因子（IL-6）、C反應蛋白、血常規的情況。發現任何異常及時與各級醫生進行溝通交流，若患者出現發熱，需及時評估發熱的原因，以便于早發現、早救治嚴重并發癥。

2.2 CAR-T細胞輸注后嚴重并發癥的觀察

2.2.1 嚴密觀察嚴重CRS表現：CRS主要臨床表現及分級：LEE DW等人[15]及美國國家癌癥中心CTCAE4.0版[16]修定的適用于CAR-T細胞治療所致CRS的分級評估標準。見表1。

表1 兩種CRS分級的評估標準

本組10例患者均在接受CAR-T細胞輸注后3～5 d開始出現CRS 3級（重度），最早表現是發熱，體溫均＞38℃持續3天以上，其中4例患者體溫最高達到41℃，通過物理、藥物降溫后可暫時下降至39℃以下，高熱持續3～7 d；伴有低氧血癥（PO2＜90%）、低血壓、呼吸困難、全身肌肉疼痛、胃腸道不適等表現，均符合嚴重CRS的判斷標準[2、5-7、15-16]。

2.2.2 密切觀察CRES表現：CRES主要表現及分級[5-7]見表2 。

表2 CRES主要表現及分級診斷標準

本組患者接受CAR-T細胞輸注后，其中6例患者在出現嚴重CRS后1～2天出現CRES表現，4例患者在出現嚴重CRS癥狀同時出現CRES，主要表現為中毒性腦病癥狀：頭痛、意識及語言障礙（其中1例患者出現失語3天）、視物模糊、流淚、閉眼困難、球結膜水腫、雙側瞳孔不等大或散大或縮小、噴射性嘔吐、頻繁短暫的抽搐；抽搐發作前患者突然注意力降低、反應遲鈍、表情淡漠或緊張，四肢肌張力增強；抽搐發作時意識喪失、心率加快、血壓升高、呼吸減慢或暫停、牙關緊閉及大小便失禁，每次抽搐持續時間約1～3 min可自行暫時緩解。

2.2.3 每日檢測細胞因子、C反應蛋白：當白介素-6（IL-6）≥1 750 ng/L（正常值0～7 ng/L），C反應蛋白＞200 mg/L（正常值0～8 mg/L），伴有中高熱（體溫＞38.5℃）持續3天、低血壓或低氧血癥者符合嚴重CRS診斷標準[2，5-7，15-16]。本組10例患者均符合嚴重CRS及CRES的判斷標準。

2.3 出現嚴重CRS、CRES的護理措施

2.3.1 持續高熱的護理：對持續高熱者需結合血常規、IL-6、C反應蛋白等指標與感染進行鑒別。如出現嚴重CRS者予體溫檢測儀進行持續體溫監測及心率、血壓、氧飽和度的監測。積極實施物理及藥物降溫：持續高熱（體溫＞40℃）者睡冰毯儀[14，17]，冰毯初始溫度設置為36℃～37℃，根據患者體溫變化每隔1 h下調冰毯溫度1℃，使用過程中防止凍傷；大血管處局部予自制冰袋冷敷，采用15℃左右20%鹽水填充于橡膠密閉袋中，制作簡易鹽水冰袋降溫，頭戴冰帽[18]。遵醫囑予布洛芬混懸液8～10 mL口服，及時輸注托珠單抗注射液、慎用糖皮質激素，在患者可能有生命危險時可使用糖皮質激素靜脈滴注[17]。協助患者多飲水，加強患者口服及靜脈營養的支持治療。本組10例患者出現持續高熱經及時采取上述物理及藥物降溫后，體溫均能降至39.0℃以下，8例患者5～7天體溫均完全恢復正常。

2.3.2 出現嚴重CRES的護理措施：采用CRES分級診斷標準的10分評分系統評估患者的中樞神經系統狀態，對出現2級（評分3～6分）CRES的患者床旁備負壓吸引用物、開口器、壓舌板、舌鉗、氣管切開包等急救物品；及時予中流量吸氧3～4 L/min；一旦出現意識喪失、抽搐發作、牙關緊閉，立即將患者平臥、頭偏向一側、開口器打開口腔、將紗布纏繞于筷子端并塞入患者上下臼齒之間避免舌咬傷、及時吸出口鼻腔分泌物，保持呼吸道通暢；如患者抽搐頻繁發作時予四肢及身體保護性約束，使用床欄，避免發生墜床等意外傷害[19]；對球結膜水腫、閉眼困難的患者，予生理鹽水紗布覆蓋眼部，保持室內安靜、光線柔和、治療及護理操作盡量集中進行、動作輕柔，避免外界各種不良刺激。遵醫囑使用地西泮，苯巴比妥藥物鎮靜，及時控制抽搐頻繁發作；及時應用脫水、利尿劑降低顱內壓。對4例出現嚴重CRES患者經上述積極救治后癥狀均緩解，未出現其它任何傷害。

2.3.3 血漿置換的護理：對CAR-T細胞輸注后出現嚴重CRS、CRES患者，實施血漿置換術可以清除體內的細胞因子及炎性介質，有效抑制細胞因子風暴，可改善患者的臨床癥狀及預后，保護患者心、肝、腎、腦等重要器官功能[9，10]。護理需及時建立安全有效的血管通路，確保血漿置換盡早順利進行。控制置換速度，避免速度過快引起低血容量。密切觀察血漿置換常見的不良反應： 低血壓、低鈣血癥、出凝血異常等。本組中8例患者在出現嚴重CRS、CRES時通過及時早期行血漿置換術后嚴重CRS、CRES的臨床癥狀及相關檢測指標均得到了明顯改善。

2.3.4 低氧血癥及低血壓的護理：低氧血癥伴呼吸困難患者：予坐位或半臥位休息，持續吸氧，根據缺氧程度予不同的氧流量；注意呼吸道粘膜的濕化，及時清除呼吸道內的分泌物，防止痰液結痂阻塞，保持呼吸道通暢，對嚴重低氧血癥必要時行氣管插管，使用呼吸機進行人工機械輔助通氣。低血壓患者予絕對臥床休息，床上大小便；快速補充血容量；在患者出汗多時，及時補液以補充電解質，防止低血容量性休克；遵醫囑給予靜脈升壓藥。本組10例患者經上述處理后，8例患者的血氧飽和度、血壓均恢復到正常值。

2.3.5 積極做好保護性隔離：檢測患者白細胞及分類情況，當白細胞低下時，患者易發生微生物感染導致高熱，并與嚴重CRS引起的高熱可同時出現，加重患者的傷害，也可能影響對CRS的早期判斷。因此對白細胞低下患者需積極做好各項保護性隔離措施：安置患者在單人潔凈房間、層流床或層流病房內，控制人員進入，嚴格實施各項消毒措施等，以避免感染引起高熱加重患者CRS的表現；若感染引起的高熱，遵醫囑及時使用抗生素控制感染。

3 心理護理 該治療的對象主要是復發難治的白血病患者，經歷了反復多次放、化療對身體的傷害及經濟上的痛苦，因此很容易出現抑郁、焦慮的心理問題。此項治療又是國內外新開展的技術，其療效、并發癥均不確定，所以患者及家屬可能對治療產生一些疑惑或期望值過高，從而出現緊張、焦慮情緒，因此在治療過程中需密切觀察患者的情緒變化。應用 “自評焦慮量表SAS”及“自評抑郁量表SDS”進行評估，對有心理問題患者及時予“正念減壓療法”進行心理干預[20]；加強與患者的交流溝通，建立融洽的護患關系，列舉國內外已經治療成功的案例，幫助患者增強戰勝疾病的信心。

4 健康教育 用通俗易懂的語言耐心向患者及家屬講解：什么是CAR-T治療、該項治療的現狀如何、治療過程及相關注意事項、患者及家屬需如何配合以取得更好的治療效果、出院后的注意事項及隨訪等。讓患者及家屬充分了解治療過程及注意事項，以主動積極配合治療護理，并能減輕或消除其焦慮、緊張等不良情緒，以取得更好的治療效果。

討 論

CAR-T治療是血液腫瘤治療領域的重大創新及最前沿技術[21，22]。其技術難度及風險高，并發癥較嚴重，如對并發癥的早期觀察、識別、處理不及時，可能影響治療效果，甚至危及患者生命。因此在整個治療過程中，護士需主動積極密切觀察患者有無各項并發癥尤其嚴重并發癥CRS、CRES的早期表現，如有無發熱、血壓改變、意識改變、語言表情變化、C反應蛋白及IL-6的變化等。對上述情況的變化能及時識別，主動積極做好各項救治準備，變被動執行醫囑為積極主動配合：高熱持續者能及時實施物理或藥物降溫、血漿置換的護理、CRES的護理等，特別是在CRS及CRES早期積極實施血漿置換、托珠單抗靜脈滴注，能明顯減輕并發癥的危害、減輕患者痛苦，保障更好的治療效果。但CAR-T治療的臨床效果及并發癥尤其是嚴重并發癥的救治、護理方法目前仍在探索中，治療護理的臨床病例數較少，經驗還需不斷積累，方法還需不斷探究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突