尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C聯合檢測對兒童急性腎損傷早期診斷的價值研究*

沈建強 陳玉梅 蔣蕾 吳建剛 沈燕 李曉忠

原發性腎病綜合征是由多種因素引起的以腎小球病變為主的臨床綜合征，急性腎損傷是該病最嚴重的并發癥之一，病死率高達29%[1，2]。急性腎損傷是指多種因素導致患兒腎功能在短期內消退，含氮代謝物無法排出體外而致內環境紊亂，主要以氮質血癥、水電解質及酸堿平衡紊亂為臨床表現[3]。急性腎損傷可加重原發性腎病綜合征患兒病情，增加治療難度，早期積極治療大部分腎損傷可逆轉，預后較好，若不及時治療可能最終發展為慢性腎衰竭危及患兒生命[4]。目前對于兒童原發性腎病綜合征并發急性腎損傷的診斷仍以血清肌酐及尿量為主要依據，但上述指標受年齡、藥物、肌肉等因素影響較大，并不能完全描述患者病情，對急性腎損傷的早期診斷價值也有限[5]。因此，臨床上需尋求準確性更高的生物標志物來提高急性腎損傷的早期診斷率。尿腎損傷分子-1、白細胞介素18（IL-18）及血清胱抑素C均被證實可用于兒童急性腎損傷的診斷，但關于原發性腎病綜合征患兒這一特殊人群的研究較少，本研究旨在通過分析尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C聯合檢測對兒童原發性腎病綜合征并發急性腎損傷早期診斷價值，以期為此類患兒的早期診斷提供參考依據。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年2月～2019年8月入院治療的153例原發性腎病綜合征患兒。納入標準：①符合《諸福棠實用兒科學》[6]中原發性腎病綜合征的相關診斷，并經24 h尿蛋白、血白蛋白實驗室指標證實；②除外繼發性腎病綜合征患兒；③入院治療1周以內；④患兒家屬已獲知情同意。排除標準：①先天性腎功能異常者；②既往慢性腎臟疾病基礎者；③惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；④入院前已發生急性腎損傷者。本研究經醫院倫理委員會批準（蘇州市第九人民醫院倫批審[2016]-054號）。

2 方法 （1）臨床資料收集：收集患兒性別、年齡、原發病、合并癥、既往史等臨床資料。（2）檢測樣本的收集：收集入院次日清晨6～7點的中段尿10 mL， 3 000 r/min離心10 min后，取上清于無菌管中置-20 ℃冰箱中保存待測。同時抽取空腹靜脈血3 mL， 3 000 r/min離心15 min后取血清檢測肌酐、胱抑素C。（3）檢測方法：采用ELISA法對尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C進行檢測，采用苦味酸法對血清肌酐水平進行檢測。（4）急性腎損傷的診斷：48 h內血肌酐升高超過26.5 μmol/L或較基礎值升高超過50%和（或）尿量低于0.5 mL/（kg·h）達6 h以上者則認為出現急性腎損傷[7]。根據有無合并急性腎損傷將患者分為急性腎損傷組和無急性腎損傷組，比較兩組患兒尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平。并根據急性腎損傷嚴重程度分為1～3期，血清肌酐升高超過0.3 mg/dL或增加50%，或尿量在0.5 mL/（kg·h）時間超過6 h者為1期；血清肌酐升高200%～300%，或尿量不足0.5 mL/（kg·h）時間超過12 h者為2期；血清肌酐增加超過300%或4 mg/dL，或尿量不足0.3 mL/（kg·h）時間超過24 h者為3期[8]。比較各期患兒尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平，分析各指標聯合檢測對原發性腎病綜合征兒童并發急性腎損傷的診斷價值。

3 統計學處理 應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以表示，多組間比較采用F檢驗，兩兩比較行Lsd-t檢驗，ROC曲線分析各指標對原發性腎病綜合征兒童并發急性腎損傷的診斷價值，P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患兒一般資料比較 本組153例原發性腎病綜合征患兒中共49例（32.03%）并發急性腎損傷，兩組患兒性別、年齡及BMI指數差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2 兩組患兒尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平比較 急性腎損傷組患兒尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平均明顯高于無急性腎損傷組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平比較

3 不同急性腎損傷嚴重程度患兒尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C比較 不同急性腎損傷嚴重程度患兒尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平差異均具有統計學意義，且各期兩兩比較差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同急性腎損傷嚴重程度患兒尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C比較

4 尿腎損傷分子-1、尿IL-18、血清胱抑素C對原發性腎病綜合征的患兒合并急性腎損傷診斷效能分析ROC曲線結果顯示：尿腎損傷分子-1、尿IL-18、血清胱抑素C對原發性腎病綜合征的患兒合并急性腎損傷診斷截斷值分別為3.87 μg/mL、271.04 pg/mL、1.23 mg/L，聯合診斷（指尿腎損傷分子-1 、尿IL-18、血清胱抑素C聯合檢測時其中1個指標高于截斷值即判斷為急性腎損傷）的AUC為0.884，其診斷效能高于各指標單獨檢測（Z=3.815、4.277、4.811、5.029，P均＜0.05），見圖1和表4。

表4 尿腎損傷分子-1、尿IL-18、血清胱抑素C對原發性腎病綜合征的患兒合并急性腎損傷診斷效能分析

圖1 尿腎損傷分子-1、尿IL-18、血清胱抑素C對原發性腎病綜合征的患兒合并急性腎損傷診斷效能分析 ROC圖

討 論

急性腎損傷是兒童原發性腎病綜合征嚴重的并發癥之一，目前關于兒童原發性腎病綜合征并發急性腎損傷的發病率尚未見有大樣本調查數據報道[9]。本研究結果顯示本組153例原發性腎病綜合征患兒中共49例（32.03%）并發急性腎損傷，略高于文獻報道，可能與近年兒童急性腎損傷診斷標準更新及兒童發生感染的風險較高有關。目前臨床上最為常用的腎功能指標是血肌酐，該指標可有效反映腎小球濾過率，但受年齡、性別等因素影響較大，另外腎臟的儲備、代償功能較強，只有當腎小球濾過率下降至正常一半時血清肌酐才出現異常，對于早期急性腎損傷敏感度不高，因此，急需尋找敏感度更高的診斷指標[10，11]。

尿腎損傷分子-1為1型跨膜蛋白的一種，在健康人群中僅有少量表達，當腎近曲小管出現損傷后，尿損傷分子-1可迅速表達，并在受累的腎小管上皮細胞頂部定位，通過促進細胞移動、增殖及去極化，促進再生細胞分布于裸露的基底膜，使其重新形成完整的上皮細胞而參與損傷腎小管的修復[12]。本研究結果顯示：急性腎損傷組患兒尿腎損傷分子-1明顯高于無急性腎損傷組（P＜0.05），且不同急性腎損傷嚴重程度患兒尿腎損傷分子-1差異具有統計學意義。可能與原發性腎病綜合征患兒出現急性腎損傷時，患兒近曲小管損傷，出現功能障礙有關。近曲小管代謝較旺盛，當出現內皮細胞受損時可致腎血流量下降而使腎組織處于缺氧狀態，使近曲小管重吸收功能受損，尿腎損傷分子-1無法被重吸收而由尿液排出[13]。IL-18則是由單核巨噬細胞所產生的一種促炎因子，其分子量為18 KDa，本研究顯示：急性腎損傷組患兒尿IL-18明顯高于無急性腎損傷組（P＜0.05），且不同急性腎損傷嚴重程度患兒尿IL-18差異均具有統計學意義。可能原發性腎病綜合征患兒并發急性腎損傷時可引起腎缺血-再灌注損傷而使尿IL-18等炎癥因子水平明顯升高，同時有研究證實急性腎損傷時尿IL-18升高不受尿路感染、慢性腎臟病及腎前性腎衰竭的影響，因而該指標被廣泛用于急性腎損傷的早期診斷[14-16]。血清胱抑素則為半胱氨酸蛋白酶抑制劑的一種，由有核細胞分泌，在體內含量較為穩定，不受性別、年齡、肝臟疾病及系統性炎癥等影響[17]，主要由腎小球濾過并經近曲小管的重吸收及分解而排出體外或吸收。本研究結果顯示：急性腎損傷組患兒血清胱抑素C明顯高于無急性腎損傷組（P＜0.05），且不同急性腎損傷嚴重程度患兒血清胱抑素C差異均具有統計學意義。可能與原發性腎病綜合征患兒在急性腎損傷早期黏附因子及炎癥因子等水平升高，導致腎內皮細胞損害而影響腎小球的濾過作用有關[18，19]。

本研究進一步通過ROC曲線分析顯示：尿腎損傷分子-1 、尿IL-18、血清胱抑素C對原發性腎病綜合征合并急性腎損傷的患兒診斷截斷值分別為3.87 μg/mL、271.04 pg/mL、1.23 mg/L ，聯合診斷的AUC為0.884，其診斷效能高于兩指標單獨檢測（Z=3.815、4.277、4.811、5.029，P均＜0.05）。分析其原因主要是由于原發性腎病綜合征所引起的急性腎損傷類型較多，既可對患兒的腎小球濾過功能造成影響，也可引起近曲小管重吸收功能障礙，而單獨采用尿腎損傷分子-1或血清胱抑素C僅可反映近曲小管或腎小球的功能，尿IL-18則主要反映炎癥狀態，聯合檢測可綜合各指標優勢而增強診斷效能[20]。

綜上所述，原發性腎病綜合征患兒并發急性腎損傷者尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C均高于未并發急性腎損傷者，尿腎損傷分子-1、IL-18及血清胱抑素C均可作為原發性腎病綜合征患兒并發急性腎損傷的診斷指標，聯合診斷可提高診斷效能。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突