加味五虎湯對小兒支原體肺炎臨床療效及T細胞亞群的影響

董秀蘭 許華 張雪麗 劉華 葉竟妍 陳亞賓

摘要 目的：研究加味五虎湯對痰熱閉肺型小兒支原體肺炎（Mycoplasma Pneumonia，MP）的臨床療效及T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）的變化。方法：選取2014年5月至2015年9月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院收治的支原體肺炎患兒60例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為觀察組與對照組，對照組給予阿奇霉素（希舒美）治療;觀察組給予阿奇霉素聯合加味五虎湯治療。比較2組患兒治療前、后癥候積分、T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平差異。結果：2組患兒臨控率、控顯率、總有效率差異無統計學意義（P>0.05）;2組患兒治療后積分、癥候積分、發熱時間、咳嗽時間、肺部啰音持續時間均較治療前改善，差異有統計學意義（P<0.01），且觀察組優于對照組。2組患兒治療后CD8+、CD4+/CD8+的差值差異有統計學意義（P<0.01）。結論：阿奇霉素聯合加味五虎湯治療MMP患兒療效確切，尤其在改善臨床癥狀及體征方面優于單純使用阿奇霉素組，可能與調節T淋巴細胞亞群因子水平，減輕肺部免疫炎性反應有關。

關鍵詞 小兒;支原體肺炎;痰熱閉肺型;加味五虎湯;阿奇霉素;中西醫結合;臨床療效;T淋巴細胞亞群

Effect of Modified Jiawei Wuhu Decoction on Clinical Curative Effect and T Cell Subsets in Children with Mycoplasma Pneumonia

DONG Xiulan，XU Hua，ZHANG Xueli，LIU Hua，YE Jingyan，CHEN Yabin

（The First Affiliated Hospital to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

Abstract Objective：To study the effect of modified Wuhu Decoction on children with mycoplasma pneumonia of phlegm-heat obstructing lungs and the changes of T-lymphocyte subsets （CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）.Methods：A total of 60 cases of children with mycoplasma pneumonia of phlegm-heat obstructing lungs admitted to the First Affiliated Hospital to Guangzhou University of Chinese Medicine were randomly divided into an observation group and a control group.The control group were treated with azithromycin （Zithromax）and the observation group were treated with modified Wuhu Decoction and azithromycin.Symptom Integral score，the level of T-lymphocyte subsets （CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）before and after treatment were compared.Results：There was no significant difference in the clinical control rate，control display rate，and total effective rate between the 2 groups （P>0.05）.The scores，symptom scores，fever time，cough time，and lung rales duration after treatment in the 2 groups were improved compared with those before treatment，and the difference was statistically significant （P<0.01），and the observation group was superior to the control group.There was a significant difference in CD8+ and CD4+/CD8+ between the 2 groups （P<0.01）.Conclusion：Azithromycin combined with modifed Wuhu Decoction was effective in the treatment of children with MMP.In improving the clinical symptoms and signs，especially in improving clinical symptoms and signs，it is better than the azithromycin group alone.It may be related to the regulation of T lymphocyte and the reduction of pulmonary immune inflammatory response.

Keywords Children; Mycoplasma pneumonia; Phlegm-heat obstructing lungs; Modified Wuhu Decoction;Azithromycin; Integrated Traditional Chinese and Western medicine; Clinical effect; T-lymphocyte subsets

中圖分類號：R289.5;R259;R2-031;R272;R375+2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.017

肺炎支原體肺炎（Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia，MPP），是兒童肺系疾病常見的重要病種之一，占兒童社區獲得性肺炎的40%以上[1-2]。MPP往往合并其他的肺外病變，造成患兒病情加重，纏綿難愈，引起家庭及社會經濟損失和社會后果[3]。成為導致發展中國家兒童死亡的主要病種[4]。國內外諸多學者認為免疫素是導致MPP發生與發展的關鍵因素，T細胞有免疫致病及免疫保護的雙重作用，因此其動態平衡對維持機體正常免疫應答至關重要[5]。臨床實踐證明中西醫結合治療MPP比較單純西藥治療優勢顯著[6-7]。本研究通過觀察加味五虎湯的臨床療效及治療前后T淋巴細胞亞群水平的變化，旨在為加味五虎湯治療MPP（痰熱閉肺證）提供相關細胞免疫水平的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2015年9月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院兒科就診的支原體肺炎患兒60例作為研究對象，采用SAS 9.1統計軟件進行隨機化方案設計的操作規程，按照隨機數字表法隨機分為觀察組、對照組各30例。觀察組中男20例，女10例，平均年齡（4.14±1.51）歲;對照組中男21例，女9例，平均年齡（4.31±1.56）歲。另外選擇30例同期來我院兒保門診體檢的健康兒童作為外周血T細胞亞群比較的健康對照組，其中男16例，女14例;平均年齡（4.46±1.61）歲。3組間年齡差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經上海中醫藥大學附屬龍華醫院醫學倫理會審批（倫理審批號：2013LCSY010）。

1.2 診斷標準 疾病診斷符合第7版《諸福棠實用兒科學》MPP診斷標準[8]，及2007《中華兒科雜志》編輯委員會制定的兒童CAP管理指南（試行），支原體肺炎。參照2008年中華中醫藥學會兒科分會制定的小兒肺炎喘嗽中醫證候診斷標準[9]實施。

1.3 納入標準 年齡為2～7歲（含2歲及7歲）;符合中醫診斷及痰熱閉肺中醫辨證標準;符合支原體肺炎的西醫診斷標準;近2個月未有任何其他感染癥狀;近2個月內未使用丙種球蛋白等免疫增強劑;既往未診斷出患有風濕熱、系統性紅斑狼瘡等免疫性疾病;患兒監護人（家長）對治療方案知情同意，自愿參與本研究者。

1.4 排除標準 重癥支原體肺炎;合并有心、肝、腎及造血系統等嚴重疾患;對本研究藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標準 已簽署知情同意，符合篩選標準，納入試驗的受試者，因故未完成或無法完成本試驗所規定的治療，作為脫落病例。

1.6 治療方法 觀察組：希舒美+基礎治療+加味五虎湯。對照組：希舒美+基礎治療。加味五虎湯組成：生石膏25 g，毛冬青15 g，杏仁、枳殼、桑白皮、重樓各10 g，甘草6 g，炙麻黃5 g，細辛2 g。以上為4～5歲患兒每劑藥的用量，方藥煎煮至150 mL，每日將湯藥取出，復溫后分2次服下。3～4歲患兒每次50 mL;4～5歲以上患兒每次60 mL;5歲以上每次75 mL。抗生素治療：希舒美10 mg/kg，（輝瑞制藥有限公司生產，阿奇霉素干混懸劑，國藥準字H10960112），共3個療程。第1個療程希舒美口服3～5 d，停4 d;第2個療程希舒美口服3 d，停4 d;第3個療程希舒美口服3 d。

1.7 觀察指標 主要癥狀：患兒治療前后發熱、咳嗽、喘息程度、肺部啰音、咳痰;次要癥狀：鼻塞流涕、飲食睡眠;證候積分;治療前后CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+細胞的百分數及CD4+T/CD8+T比值等。

1.8 療效判定標準 參照中華中醫藥學會兒科分會制定的《小兒肺炎喘嗽中醫診療指南》[9]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]對2組患兒治療后的療效進行判定。以治療前后的積分差值與治療前的積分比較所得的比值來評定療效（計算公式以尼莫地平法計算）。

1.9 統計學方法 采用SPSS 23.00統計軟件進行數據分析，分類資料采用χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示，2組以上樣本均數比較使用方差分析，組間采用LSD分析;兩獨立樣本均數比較采用配對t檢驗;方差不齊則采用秩和檢驗。以P<0.05為差異表示有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒治療前的基線比較 2組患兒治療前發熱時間、咳嗽時間、治療前總積分、發熱、咳嗽、咳痰、氣促、肺部干啰音等主要癥狀和次要癥狀指標積分差異均無統計學意義（P>0.05）而肺部濕啰音指標積分差異有統計學意義（P<0.05）。具體結果見表1、圖1。

2.2 2組患兒的臨床療效的比較 具體結果見表2、圖2、圖3。

2.3 MPP組治療前健康組、觀察組與對照組外周血T細胞亞群比較（±s） 具體見圖4。

2.4 治療后的2組患兒與健康組T淋巴細胞亞群比較 具體見圖5。

2.5 觀察組、對照組治療后T淋巴細胞亞群與治療前差值比較 具體見圖6。

3 討論

肺炎支原體肺炎的基本病理呈間質性肺炎或毛細支氣管炎樣改變，臨床表現以刺激性干咳，伴持續性發熱，肺部體征不明顯，部分患兒出現喘息、氣促、咯痰為特征。目前，MPP的發病機制尚不明確，隨著臨床及實驗研究的不斷深入，較多學者認為肺炎支原體感染是一種免疫反應性疾病，細胞免疫紊亂在MPP的發生發展中起著關鍵作用[11-12]。肺炎支原體侵入患兒后吸附于呼吸道黏膜，可引起呼吸道黏膜的直接損傷，促進全身及局部免疫炎性反應，還可引起宿主細胞抗原結構改變，引起病理性免疫反應[13]，導致熱、咳、痰、喘、憋等臨床表現。2組患兒都使用了阿奇霉素及基礎治療。觀察組和對照組的臨床總有效率、控顯率、臨控率差異無統計學意義。但觀察組在治療后積分、前后癥候積分減少、咳嗽持續、發熱持續、肺部啰音持續、住院天數等方面的改善情況明顯優于對照組。

MMP可歸屬中醫“肺炎喘嗽”范疇。“熱”“毒”“痰”“瘀”“閉”是痰熱閉肺型咳嗽的主要病機變化。熱毒之邪由口鼻、肌腠侵襲嬌肺，引起肺宣發肅降及通調水道功能失調，導致煉液成痰，熱、毒、痰蘊于肺絡，肺朝百脈功能受損，導致血運受阻，血不行則成瘀，熱、毒、痰、瘀阻于肺絡，導致肺氣閉郁，甚至影響其他臟腑功能。加味五虎湯主要由麻黃、生石膏、杏仁、桑白皮、細辛、重樓、枳殼、毛冬青、甘草等藥物組成。本方中麻黃性辛，溫，苦，具有宣肺平喘、散邪開閉、利肺通脈之功;細辛善開肺氣，行孔竅而直透肌膚。兩藥共為君藥，具有開閉通絡散瘀平喘之功。石膏具有清熱解肌之功，與麻黃細辛相配，又佐治其辛溫太過;杏仁，降肺氣而止咳;桑白皮能清瀉肺熱，散肺中水氣;石膏、杏仁、桑白皮共為臣藥。枳殼降氣下痰，宣降氣機;毛冬青具有清熱解毒活血之功;重樓具有活血，解毒之功，法半夏、枳殼、毛冬青、重樓為佐藥。甘草，性味平甘，為使藥。全方共奏開肺平喘、清熱解毒、化痰通絡之功[14]。

加味五虎湯在治療小兒痰熱閉肺型支原體肺炎的臨床療效，近年得到同行學者的廣泛關注。臨床研究提示加味五虎湯聯合阿奇霉素的臨床療效及炎性反應因子改善方面明顯優于單純的阿奇霉素組[15-20]。但未與健康兒童的炎性反應因子進行比較。本研究結果顯示MPP患兒治療前與健康兒童比較CD3+、CD4+、CD8+百分比、CD4+/CD8+比值，差異無統計學意義。有學者研究發現MPP患兒的T細胞亞群與健康兒童比較，差異無統計學意義[13]，與本研究結果一致。但有些研究結果提示，MPP患兒的T細胞亞群出現，CD3+、CD4+、CD8+百分比升高或降低，與健康兒童比較，差異顯著[21-22]。還有學者報道，在MPP急性期，患兒CD8+細胞比例明顯升高，CD3+、CD4+百分比明顯降低，導致CD4+/CD8+明顯下降，且隨著病情的加重改變越明顯[23]。以上各種結果的不同，可能受年齡、疾情、地理位置等影響。治療后，加味五虎湯組組和單純阿奇霉素組患兒的T淋巴細胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+的百分比，CD4+/CD8+的比值都達到正常兒童水平，但2組在CD8+的百分比，CD4+/CD8+的比值治療前后差值比較差異顯著。在調節T淋巴細胞亞群方面，加味五虎湯組在調節T淋巴細胞亞群方面可能優于單純阿奇霉素組。加味五虎湯可能具有調節MPP患兒的T淋巴細胞亞群，減輕機體局部及全身炎性反應的作用，進而減輕機體免疫損傷，改善患兒的臨床癥狀及體征。

研究過程中，我們盡可能做好質量控制，但從頂層設計上看，本研究仍存在以下不足之處。考慮倫理學問題，未設置單純中藥組，并且未在治療中使用盲法;由于MPP的特殊性，病例觀察評分表可能還有改進空間;樣本量偏少。未來我們將進一步優化病例觀察評分表;加大樣本量或進行多中心研究。同時在以后的動物實驗中，從免疫細胞因子水平、機體黏膜微生態以及基因等多角度更加全面評價五虎加味湯治療支原體肺炎的作用機制。

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（2019-04-18收稿 責任編輯：芮莉莉）