基于腸道菌群探討先天之本與后天之本在糖尿病發(fā)病與治療中的作用

張顥齡 鄒本良 熊偉 張廣德

摘要 腸道微生態(tài)的改變影響著宿主能量代謝，參與糖尿病的發(fā)生。從中醫(yī)角度分析腸道菌群在消渴發(fā)病機(jī)制中的作用，一方面認(rèn)為生理上先天之本與后天之本參與了腸道菌群的形成與分布;另一方面，腸道菌群在功能上助腎推動臟腑氣化，決定人之稟賦、助脾運(yùn)化升清，助胃通降，因而，病理狀態(tài)下，腎虛、胃強(qiáng)脾弱可誘發(fā)腸道菌群紊亂而病發(fā)消渴之癥。在治療方面，無論是具有滋陰補(bǔ)腎、清熱健脾作用的中藥或復(fù)方，還是低熱量的飲食觀念，不僅經(jīng)現(xiàn)代研究證實(shí)可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，還與中醫(yī)學(xué)認(rèn)識的消渴病機(jī)相契合，表明以腸道菌群為靶點(diǎn)，從先天之本與后天之本著手治療糖尿病具有潛在的應(yīng)用價(jià)值及發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞 糖尿病;腸道菌群;先天之本;后天之本;腎虛;胃強(qiáng)脾弱;病因病機(jī);治療策略

Role of “the Congenital Foundation and the Foundation of Acquired Constitution” in the Pathogenesis and Treatment of Diabetes Mellitus Based on Intestinal Flora

ZHANG Haoling1，ZOU Benliang2，XIONG Wei2，ZHANG Guangde2

（1 Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

Abstract Changes of intestinal microecology affect the host energy metabolism to participate in the occurrence of diabetes.This paper analyzes the role of intestinal flora in the pathogenesis of diabetes from the perspective of traditional Chinese medicine，and holds that “the congenital foundation and the foundation of acquired constitution” involves in the formation and distribution of intestinal flora.On the other hand，the intestinal flora functionally helps the kidney to promote the gasification，determines one′s endowment，helps the spleen to transport and ascend clear and and helps the stomach to propell food downward.Therefore，in the pathological state，kidney deficiency，stomach excess，and spleen weakness can lead to diabetes by inducing intestinal flora disorders.In terms of treatment，whether it is the single herb or compound prescription with the function of enriching yin and nourishing kidney，clearing heat and invigorating spleen，or the concept of low-calorie diet，it is not only confirmed by modern research that it can improve glucose homeostasis by regulating the structure of intestinal flora，but also in accordance with the pathogenesis of diabetes recognized by traditional Chinese medicine，indicating that it has potential application value and development prospect to treat diabetes with intestinal flora as the target from “the congenital foundation and the foundation of acquired constitution”.

Keywords Diabetes mellitus; Intestinal flora; Congenital foundation; Foundation of acquired constitution; Deficiency of the kidney; Stomach preponderance and spleen weakness; Etiology and pathogenesis; Treatment strategies

中圖分類號：R242文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.016

腸道菌群已被認(rèn)為是導(dǎo)致糖代謝異常的重要因素之一。目前已被證實(shí)，腸道菌群紊亂狀態(tài)下，其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸減少，可抑制多條糖脂代謝通路[1];脂多糖作為革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁成分，通過受損的腸道屏障進(jìn)入循環(huán)觸發(fā)的低級別炎性反應(yīng)，是造成胰島素抵抗的關(guān)鍵因素[2];另外，膽汁酸作為多種代謝通路的信號分子，也受到腸道菌群的影響，通過激活腸道法尼醇X受體，腸神經(jīng)酰胺生成增多，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，破壞糖代謝穩(wěn)態(tài)[3]。由此可見，腸道微生態(tài)密切參與著糖尿病的發(fā)生發(fā)展，而使腸道菌群紊亂得以糾正后，可使糖代謝得到明顯改善。Vrieze等[4]研究發(fā)現(xiàn)，對代謝綜合征合并胰島素抵抗的肥胖患者進(jìn)行健康瘦供體的糞菌移植，6周后，腸道微生態(tài)獲得的調(diào)節(jié)作用可顯著改善胰島素抵抗，因而使得重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)或?qū)⒊蔀橹委煼逝帧⑻悄虿〉却x性疾病的新靶點(diǎn)。

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，《靈樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，五臟之中尤以脾、腎為要，李中梓在《醫(yī)宗必讀·虛勞》有言：“脾腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和一身皆治，百疾不生”，故而消渴者多由先天稟賦不足，加之后天飲食勞倦，脾氣漸衰而發(fā)。而腸道菌群作為人體的“隱形器官”，在諸多方面發(fā)揮著類似“先天之本”與“后天之本”的生理功能。本文從腸道菌群角度出發(fā)，探討“先天之本”與“后天之本”在糖尿病發(fā)病中的作用，旨在為中醫(yī)藥防治糖尿病提供新的治療思路。

1 先天之本、后天之本與腸道菌群生理相關(guān)

1.1 形成 《類經(jīng)·藏象類》曰：“人之初生，先從腎始”，先天之精稟受于父母而藏于腎中，并受后天水谷充養(yǎng)。腸道定植的大量微生物，作為人體“第二基因庫”，其建立是“先天之本”與“后天之本”共同作用的結(jié)果。研究表明，胎兒出生時(shí)腸道微生物已經(jīng)存在，且胎糞中的微生物種類與母體胎盤中的微生物種群非常相似[5]，而新生兒期和嬰兒期是腸道微生物群落建立的重要階段，隨著母乳和固體食物的攝入，腸道菌群多樣性逐漸增加，并向成人腸道菌群方向發(fā)展[6]。

1.2 分布 《靈樞·本輸》言“大腸、小腸皆屬于胃，是足陽明也”，胃腑下通于腸，同屬“六腑”，二者相輔相成，主受納及傳化水谷。中醫(yī)學(xué)以“胃氣通降”來概括整個(gè)消化系統(tǒng)的功能，小腸受盛化物與大腸傳化糟粕的功能實(shí)則需要胃氣的推動，故“胃”的概念包含了現(xiàn)代解剖學(xué)胃、小腸、大腸等器官生理功能的集合。研究表明，成人90%左右腸道微生物主要定植于遠(yuǎn)端結(jié)腸，在胃、十二指腸、空腸、回腸等部位亦有分布，恰屬中醫(yī)學(xué)“胃”之范疇。

1.3 生理功能

1.3.1 腸道菌群助腎推動臟腑氣化，決定人之稟賦腎為先天之本，主司生長發(fā)育、調(diào)控臟腑氣化。《素問·上古天真論》記載了“女子為七、男子為八”的生命周期變化規(guī)律，腎中精氣隨衰老而逐漸衰敗，表明先天之本調(diào)控著生長壯老已的生命進(jìn)程，且壽數(shù)長短亦由先天精氣陰陽的盈虧盛衰所決定，如《景岳全書·先天后天論》所述“以人之稟賦言，則先天強(qiáng)厚者多壽，先天薄弱者多夭”。此外，先天之本為人體生身之根本，故有“命門”之說，《景岳全書·傳思錄》提及“命門為元?dú)庵瑸樗鹬迮K之陰氣，非此不能滋，五臟之陽氣，非此不能發(fā)”，各臟腑氣血津液等精微物質(zhì)的輸布與代謝均離不開先天之本的調(diào)控。

2013年即有學(xué)者提出腸道菌群操控著宿主的生長發(fā)育和各種生理進(jìn)程[7]。腸道微生物的組成在整個(gè)生命過程中不斷演化，嬰幼兒期以雙歧桿菌為優(yōu)勢菌群，隨著年齡增長，腸道雙歧桿菌數(shù)量減少，步入老年后大腸桿菌逐漸趨于主導(dǎo)地位[8]。然而對長壽老人的腸道菌群進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，長壽人群的腸道菌群比年輕人群更加多樣化，且富含幾種可能與良好的免疫和代謝有關(guān)的細(xì)菌類群，其中包括雙歧桿菌，表明健康衰老與腸道微生物群之間存在聯(lián)系[9]。同時(shí)，腸道菌群作為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要微生物群落，協(xié)同參與機(jī)體多系統(tǒng)生理活動，包括促進(jìn)新陳代謝以及調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌功能等。

1.3.2 腸道菌群發(fā)揮助脾運(yùn)化升清，助胃通降之用脾、胃同為后天之本，化生氣血精微以奉生身。后天之本與腸道菌群的生理相關(guān)主要體現(xiàn)在脾主運(yùn)化升清與胃主通降的相互配合上，《素問·經(jīng)脈別論》有云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，水津四布，五經(jīng)并行”，二者一納一運(yùn)，共同完成飲食物的消化、吸收及精微的化生與輸布。腸道微生物群發(fā)揮營養(yǎng)吸收和食物發(fā)酵的生理功能，正是在生命第二年，即脾胃可以攝納水谷果畜并轉(zhuǎn)運(yùn)輸布精微之時(shí)開始顯現(xiàn)[10]。而人體從飲食水谷中獲取的生長發(fā)育所需的精微物質(zhì)，如碳水化合物、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類等以及難以被消化的膳食纖維，不能在消化酶的作用下完全分解，須經(jīng)腸道菌群代謝后才可被進(jìn)一步吸收利用。腸道菌群中擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬等也是多種維生素生物合成的重要來源[11]。此外，腸道微生物不同菌種發(fā)酵產(chǎn)生的最終產(chǎn)物具有多樣性，發(fā)酵產(chǎn)物比例的差異也可以調(diào)節(jié)宿主不同的代謝途徑，引導(dǎo)熱量向宿主特定的組織轉(zhuǎn)化[12]。由此可以看出，脾在腸道菌群的輔助下運(yùn)化精微物質(zhì)并轉(zhuǎn)輸布散周身，與此同時(shí)，胃氣向下通降食物殘?jiān)诉^程亦需要腸道微生物的協(xié)同，例如腸道有益菌乳酸菌和雙歧桿菌可軟化糞便、增加胃腸蠕動，有助于糟粕的排出[13]。

2 腎虛、脾弱胃強(qiáng)誘發(fā)腸道菌群紊亂，參與糖尿病發(fā)生

《太平圣惠方》云“三消者，本起腎虛或食肥美之所發(fā)也”，消渴主要涉及先天之本腎與后天之本脾胃，而二者病理狀態(tài)下誘發(fā)的腸道菌群紊亂，為糖尿病發(fā)病的重要前提條件。

2.1 腎虛為發(fā)病基礎(chǔ) 消渴一癥，根源在腎。《外臺秘要·消渴消中》提及“三消者，本起于腎虛”，并指出“腰腎既虛冷，則不能蒸于上，谷氣則盡下為小便者也，故味甘不變”“腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴”，腎寓元陰元陽，為一身陰陽之根本，腎陰、腎陽虛衰皆致消渴，且病理過程中可累及腸腑。腎陽不足，氣化失司，小腸泌別清濁功能受阻，或房室不節(jié)，下焦虛熱，精衰液奪，大腸傳化糟粕功能失常，均可破壞腸道陰陽平衡，濁陰滯留腸內(nèi)，日久則生濕濁毒邪，進(jìn)一步損傷腎氣，封藏失職，失于固攝，尿液增多，且水谷之精不經(jīng)布散而隨尿液流失，故成消渴之癥。通過對腸道微生物進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，腎陽虛人群比較于正常人更易出現(xiàn)腸道菌群紊亂，具體體現(xiàn)為腸球菌、大腸桿菌等條件致病菌顯著增加，而雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌顯著減少[14]。

2.2 胃強(qiáng)脾弱為致病關(guān)鍵 “脾胃者，倉廩之官”，脾胃作為后天之本，受飲食影響最甚。《素問·奇病論》最早指出消渴為“數(shù)食肥美”而發(fā)，平素嗜食膏粱厚味之品，脾胃運(yùn)化不及，損傷脾氣，氣結(jié)化熱，日久漸成胃強(qiáng)之證，胃有伏火，雖多食而易饑，反更多食，更傷脾氣，形成惡性循環(huán)，以致胃腸積熱，傷及脾之氣陰，升清布精失職，故而消渴者多為形體虛胖之人，且伴有身倦氣短、神疲乏力。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識，消渴患者糖類、脂肪等精微物質(zhì)游離于血，能量轉(zhuǎn)化與利用受限，為精微物質(zhì)失于敷布的表現(xiàn)，故《脾胃論·脾胃盛衰論》言“善食而消瘦者”皆因“胃伏火邪于氣分則能食，脾虛則肌肉削”，即胃強(qiáng)脾弱。現(xiàn)代研究證實(shí)，高脂飲食可以誘導(dǎo)腸道菌群紊亂而觸發(fā)低水平炎性，使宿主更易罹患2型糖尿病[15]，而無菌小鼠雖予高脂飲食卻不發(fā)生慢性炎性及胰島素抵抗[16]，表明腸道菌群不可或缺的參與了不良飲食結(jié)構(gòu)而致糖尿病的病理過程。故而《素問·陰陽別論篇》曰：“腸胃藏?zé)幔葡取保笍?qiáng)與脾弱互為因果，在消渴發(fā)病過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

3 以腸道菌群為靶點(diǎn)治療糖尿病，契合消渴病機(jī)

利用糞便治療疾病的方法古已有之，晉代葛洪曾在《肘后備急方》中記載“野葛芋毒、山中毒菌欲死者，飲糞汁一升，即活”“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”，將糞清用于食物中毒及腹瀉重癥的急救治療。中醫(yī)學(xué)雖未有“以糞入藥”治療消渴的記載，但現(xiàn)代科學(xué)研究已證實(shí)，無論在控制飲食熱量或是中醫(yī)藥的辨治應(yīng)用方面，腸道菌群均可作為治療糖尿病的有效靶點(diǎn)。

3.1 飲食有節(jié)為基礎(chǔ) 中醫(yī)學(xué)自古即有飲食當(dāng)顧護(hù)脾胃之氣的食療養(yǎng)生觀念，如《醫(yī)學(xué)心悟·保生四要》提倡“莫嗜膏梁，淡食為最”，日常飲食以谷物果蔬為主，飲食無度、恣食肥甘則可助濕生熱、損傷脾胃。同樣的，宿主飲食的改變是改變腸道群落組成和功能的主要驅(qū)動力，現(xiàn)代研究[17]也證實(shí)，高脂肪/糖飲食可增加變形桿菌豐度，降低厚壁菌門，而碳水化合物和蛋白質(zhì)經(jīng)腸道細(xì)菌群的厭氧發(fā)酵，代謝形成最終產(chǎn)物短鏈脂肪酸，其在平滑肌上的活動可影響腸道運(yùn)動，有助于正常的腸道功能。膳食纖維的攝入也可有效改善腸道微生物的組成，促進(jìn)食物的消化吸收和代謝活動。

3.2 中藥治療

3.2.1 滋補(bǔ)腎水治療消渴 消渴之癥本于真陰枯竭，《證治匯補(bǔ)·消渴》有云“五臟之津液，皆本乎腎”，故當(dāng)以滋補(bǔ)腎水為本。黃精滋腎水，益陰精，常用治消渴內(nèi)熱之癥，《本草綱目》謂之“補(bǔ)諸虛、填精髓”。黃精的活性成分黃精總皂苷、總多糖均可降低擬桿菌門、變形桿菌門豐度，增加厚壁菌門豐度來改善腸道微生態(tài)，調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸含量，減少循環(huán)中脂多糖水平，進(jìn)而改善2型糖尿病大鼠糖代謝紊亂[18]。此外，真陰枯竭必生虛火，石斛除腎中虛火而滋陰強(qiáng)精，《本草新編》有云“大寒之藥，有瀉而無補(bǔ)”，石斛一藥妙在味甘而兼具微寒之性，純補(bǔ)腎水而無瀉，解消渴之陰虛燥熱。據(jù)報(bào)道，石斛多酚提取物處理8周后可使糖尿病小鼠血糖、胰島素抵抗顯著改善，血清胰島素水平得到提高，其抗糖尿病作用可能與腸道中碳水化合物代謝和脂類代謝相關(guān)菌種比例改變有關(guān)，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)，增強(qiáng)黏液/上皮屏障的完整性[19]。另外，桑椹滋陰補(bǔ)腎，清熱潤燥，生津止渴，《隨息居飲食譜》言之“滋肝腎，止消渴”。桑椹多糖選擇性富集糖尿病小鼠擬桿菌屬、乳酸菌屬、阿克曼菌屬，抑制葡萄球菌、腸球菌等有害菌生長，改善腸道健康發(fā)揮其抗糖尿病作用[20]。

3.2.2 清熱健脾治療消渴 《素問·奇病論》指出消渴病當(dāng)“治之以蘭，除陳氣也”，蘭為芳香之品，主除穢濁之氣，善清脾胃濕熱，濕濁得化則脾運(yùn)自復(fù)，清陽得升，精微得以敷布，因而，臨床中針對數(shù)食甘美、清濁不分之消渴常用清熱健脾之品。例如，人參味甘，性微寒，《長沙藥解》謂人參“入戊土而益胃氣，走己土而助脾陽，理中第一，止渴非常”，清胃熱、益脾陰而止消渴，且人參多糖可通過增加厚壁菌門豐度、減少擬桿菌門豐度大幅恢復(fù)糖尿病大鼠腸道菌群失調(diào)，達(dá)到降低空腹血糖的目的[21]。除中藥單體外，復(fù)方亦有應(yīng)用，葛根芩連湯清胃腸濕熱，升脾胃清陽，研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯在顯著改善2型糖尿病患者血糖之前，包括雙歧桿菌在內(nèi)的有益菌屬豐度已經(jīng)增加，提示腸道菌群改變不僅僅是高血糖狀態(tài)緩解后的結(jié)果，而可能亦是參與調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的中間環(huán)節(jié)[22]。此外，薏苡附子敗醬散出自《金匱要略》，原用治腸癰之癥，實(shí)則薏苡附子敗醬散具有清熱祛濕、溫陽健脾之效，臨床也可用于消渴病，薏苡附子敗醬散可以增加糖尿病小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌即雙歧桿菌豐度，降低脂多糖及炎性因子水平，改善糖脂代謝[23]。

4 結(jié)語

綜上所述，脾胃、腎在病理狀態(tài)下可誘發(fā)腸道菌群失調(diào)，在消渴發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，從先天之本與后天之本著手的中醫(yī)藥治療，不僅經(jīng)現(xiàn)代研究證實(shí)可通過調(diào)整腸道微生態(tài)機(jī)制改善高血糖狀態(tài)，還契合消渴病機(jī)。腸道微生物靶向治療仍處于起步階段，未來需要更多的治療證據(jù)和研究進(jìn)展，以便從分子機(jī)制層面上理解中醫(yī)藥與腸道微生物物種之間極其復(fù)雜的相互作用，以及在糖尿病發(fā)病與治療中的作用機(jī)制。

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（2020-04-16收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）