通關(guān)藤制劑對中晚期腫瘤化療患者免疫功能影響的Meta分析

李瀟 南夢蝶 許晶 范秋月 侯麗 陳信義

摘要 目的：系統(tǒng)評價通關(guān)藤制劑對中晚期腫瘤化療患者免疫功能影響，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊（VIP）、萬方數(shù)字化期刊（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻（CBM）等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各庫建庫時間至2020年10月，搜索通關(guān)藤制劑聯(lián)合化療治療中晚期惡性腫瘤的臨床隨機對照試驗，對納入研究質(zhì)量評價后，采用Revman5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入11個RCT，總樣本數(shù)為828例，觀察組使用通關(guān)藤制劑聯(lián)合化療414例，對照組單用化療414例。分析結(jié)果顯示，與單純化療比較，與單純化療比較，通關(guān)藤制劑聯(lián)合化療可提高進中晚期腫瘤化療患者CD3+水平[MD=10.77，95%CI（8.67，12.86），P<0.000 01]、CD4+水平[MD=6.94，95%CI（4.42，9.45），P<0.000 01]、CD4+/CD8+水平[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17），P<0.000 01]增強機體NK細胞活性[MD=2.38，95%CI（0.83，3.86），P=0.002]。對CD8+水平無影響[MD=1.01，95%CI（-0.36，2.37），P=0.15]，CD4+/CD8+亞組分析：不同瘤種亞組[MD=0.28，95%CI（0.24，0.32，P<0.000 01]，肺癌組與消化道腫瘤組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，不同用藥途徑亞組[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.13]、各組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不同化療方案組[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.4]，各組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，CD4+/CD8+水平與不同腫瘤有相關(guān)性，與用藥途徑及化療方案無相關(guān)性。結(jié)論：通關(guān)藤制劑能提升中晚期腫瘤化療患者免疫功能，與不同瘤種有相關(guān)性、與給藥方式、化療方案無相關(guān)性，但仍需要進一步大樣本的隨機對照試驗證實。

關(guān)鍵詞 通關(guān)藤;化學(xué)治療;中晚期惡性腫瘤;免疫功能;CD3+;CD4+;CD4+/CD8+;Meta分析

Meta-analysis of Effect of Marsdenia Tenacissima Extract （MTE） on Immune Function in Patients with Intermediated and Advanced Cancer Treated By Chemotherapy

LI Xiao，NAN Mengdie，XU Jing，F(xiàn)AN Qiuyue，HOU Li，CHEN Xinyi

（Dongzhimen Hospital，Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To systematically assess the effect of Marsdenia tenacissima extract （MTE） on the immune function in patients with intermediated and advanced cancer treated by chemotherapy，and to provide evidence for clinical practice.Methods：Database of PubMed，EMBase，Cochrane Library，CNKI，VIP，Wanfang Data，CBM and other databases was retrieved.The search time limit was from the establishment of each database to October 2020.The clinical randomized controlled trial of MTE preparation combined with chemotherapy in the treatment of advanced malignant tumors was searched.After the quality of the included studies was evaluated，the Revman5.3 software was used for Meta analysis.Results：A total of 11 RCTs were included，and the total number of samples was 828.The experimental group used MTE preparation combined with chemotherapy for 414 cases，and the control group used chemotherapy alone for 414 cases.The analysis results showed that compared with chemotherapy alone，the combination of MTE and chemotherapy could increase the CD3+ level of patients with intermediated and advanced cancer [MD=10.77，95%CI （8.67，12.86），P<0.000 01]，CD4+ level [MD=6.94，95%CI （4.42，9.45），P<0.000 01]，CD4+/CD8+ level [MD=1.02，95%CI （0.88，1.17），P<0.000 01] and enhance the activity of NK cells [MD=2.38，95% CI （0.83，3.86），P=0.002]，whereas the combination showed no effect on CD8+ level [MD=1.01，95% CI （-0.36，2.37），P=0.15].Subgroup analysis result indicated that in terms of different categories of cancer，the CD4+/CD8+ level varied [MD=0.28，95% CI （0.24，0.32，P<0.000 01] and there was a statistical difference between lung cancer subgroup and the gastrointestinal cancer subgroup.There was no statistical difference of CD4+/CD8+ level among the subgroups of different administrations [MD=1.02，95% CI （0.88，1.17，P=0.13].There was no statistical difference of CD4+/CD8+ level among subgroups of different chemotherapeutics [MD=1.02，95%CI （0.88，1.17），P=0.4].The CD4+/CD8+ levels were correlated with different categories of cancer，but had no correlation with the administration types and chemotherapeutics.Conclusion：MTEs are likely to improve the immune function of patients with intermediated and advanced cancer treated by chemotherapy.There is correlation with categories of cancer，but no correlation with the administration methods and chemotherapeutics.However，the evidence needs further larger sample randomized controlled trials to confirm.

Keywords Marsdenia tenacissima extract; Chemotherapy; Advanced malignant tumors; Immune function; CD3+;CD4+;CD4+/CD8+; Meta-analysis

中圖分類號：R242文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.006

化療作為治療中晚惡性腫瘤的主要治療手段，有助于縮小腫瘤體積，使患者臨床獲益，但可導(dǎo)致免疫功能下降，增加患者感染風(fēng)險，降低生命質(zhì)量，影響化療療效[1]。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合中藥治療，在一定程度上能夠減輕化療的不良反應(yīng)，調(diào)整機體免疫功能，減少腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，從而延長生存期。通關(guān)藤類制劑（包括消癌平注射液、消癌平片、消癌平口服液等）為中藥通關(guān)藤提取物，臨床應(yīng)用廣泛，與化療聯(lián)合應(yīng)用可起到提高有效率，減輕化療不良反應(yīng)的協(xié)同作用[2-3]。近年來，基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)通關(guān)藤苷H可以抑制Lewis肺癌細胞生長和轉(zhuǎn)移同時調(diào)節(jié)免疫細胞因子IL-2、IL-10的表達水平，提高荷瘤小鼠的免疫功能[4]，多項臨床隨機對照試驗（RCT）開展了通關(guān)藤制劑對中晚期惡性腫瘤化療患者免疫功能影響的研究，但尚未進行系統(tǒng)評價，并且趙楚洋等[5]報道了通關(guān)藤聯(lián)合化療可能加重腫瘤患者免疫功能異常的臨床研究。因此，本研究收集通關(guān)藤制劑聯(lián)合化療治療中晚期惡性腫瘤的RCT，對患者的腫瘤客觀緩解率及免疫功能指標(biāo)進行Meta分析，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索CNKI、VIP、Wangfang Data、CBM、PubMed、EMBase、Cochrane Library等7個數(shù)據(jù)庫，檢索從建庫至2020年10月所有相關(guān)文獻。語種限定為英文和中文。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方法，英文檢索詞為“advanced cancer”“Chemotherapy”“Xiaoaiping”“tenacissoside”等;中文檢索詞為“中晚期惡性腫瘤”“進展期惡性腫瘤“化療”“消癌平”“通關(guān)藤”“免疫功能”“CD3”“CD4”“NK”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏和盲法，語言不限。

1.2.2 研究對象 納入病例均為經(jīng)病理證實的中晚期惡性腫瘤患者，患者年齡、性別不限，治療前無化療禁忌證。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組：應(yīng)用通關(guān)藤相關(guān)制劑，劑量及療程參照藥品說明書使用，同時聯(lián)合化療;對照組：單純進行化療方案治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 1）CD3+水平;2）CD4+水平;3）CD8+水平;4）CD4+/CD8+水平;5）自然殺傷（NK）細胞百分比。

1.2.5 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3.0中提供的偏倚評價方法，由2位研究員使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入的每項研究作出偏倚風(fēng)險評估。具體方法為從隨機分組方法、分配方案隱藏、研究對象盲法、干預(yù)者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚等7個方面，對每一項作出“低偏倚風(fēng)險”“高偏倚風(fēng)險”及“偏倚風(fēng)險未知”3種質(zhì)量結(jié)果的評價，并寫明判斷依據(jù)，制作偏倚風(fēng)險圖。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）綜述、回顧性分析等非隨機對照臨床研究;2）研究對象為非中晚期惡性腫瘤患者，如術(shù)后輔助化療;3）研究對象基線不一致或未做基線資料（年齡、性別、嚴(yán)重度、病程）是否可比性描述;4）動物實驗或基礎(chǔ)研究;5）同時聯(lián)合手術(shù)或放療;6）通關(guān)藤制劑未按藥品說明書劑量、用藥方式及療程給藥（如直腸給藥，肝動脈介入給藥等）;7）無療效性評價指標(biāo);8）抄襲或重復(fù)發(fā)表的臨床研究文獻;9）回顧性臨床研究或以回顧性病例作為對照組。

1.4 資料提取

文獻質(zhì)量評價由2位研究者單獨閱讀所獲文獻題目和摘要，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)文獻進行試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并進行并交叉核對，如遇分歧則通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決，確定最終進入本研究文獻，按照Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，對隨機方法、隱藏分組、醫(yī)患實施盲法、研究結(jié)果實施盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚等7個關(guān)于方法學(xué)質(zhì)量的項目進行評價，明確文獻偏倚情況與結(jié)果可靠性。

1.5 統(tǒng)計分析

本研究按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。根據(jù)資料類型的不同，選擇不同的效應(yīng)量。對計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)量，對計數(shù)資料則采用相對危險度（RR）或比值比（RR），作為效應(yīng)量。首先對文獻進行異質(zhì)性檢驗分析，采用卡方檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，若P<0.05且I2>50%時，表明有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)分析異質(zhì)性來源和原因，如無臨床異質(zhì)性，釆用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。若P≥0.05，I2≤50%，則表明納入文獻間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，則釆用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。如異質(zhì)性明顯由納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不同導(dǎo)致時，可釆用敏感性分析來評價結(jié)果的穩(wěn)定性，同時采用倒漏斗圖對文章潛在的發(fā)表偏倚進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻搜索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，初檢索相關(guān)文獻310篇文獻，通過閱讀文獻標(biāo)題、摘要閱讀全文后，最終納入11篇研究[6-16]，包含828例患者。流程見圖1。

2.2 納入研究表

最終納入的11篇文獻均為隨機對照臨床研究，共計828例受試者，414例，對照組414例，納入文獻主要包括作者、發(fā)表年限、研究病例數(shù)、治療方案及療程等。見表1。

2.3 文獻質(zhì)量評價

依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊提供偏倚評價方法，對納入試驗進行偏倚風(fēng)險評價。見圖2。1）隨機序列產(chǎn)生：11項研究均為隨機對照臨床試驗，其中，4項研究[10-11，14-15]采用隨機數(shù)字表法，評為“低偏倚風(fēng)險”，7項研究[6-9，12-13，16]提及隨機對照但未描述具體隨機方法，評為“不清楚”，2）分配隱藏：11項研究均未無法判斷是否采用分配方案隱藏，評為“不清楚”。3）對研究者和受試者施盲：11項研究均未使用盲法，評為“高偏倚風(fēng)險”，4）研究結(jié)局盲法評價：11想研究均未使用結(jié)局盲法評價，評為“高偏倚風(fēng)險”，5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性，11項研究數(shù)據(jù)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完成，評為“低偏倚風(fēng)險”。6）選擇性報告研究結(jié)果：11項研究未出現(xiàn)選擇性報告結(jié)果，評為“低偏倚風(fēng)險”。7）其他偏倚：11項研究無法判斷是否存在其他偏倚，評為“不清楚”。

2.4 CD3+Meta分析

所納入的11篇研究中，有7項研究[7-9，11-12，15-16]報道了CD3+水平，共518例患者，其中觀察組260例，對照組258例，I2=85%，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，通關(guān)藤制劑可提高化療患者CD3+水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=10.77，95% CI（8.67，12.86），P<0.000 01]。CD3+水平Meta分析森林圖見圖3。

2.5 CD4+Meta分析

所納入的11篇研究中，有8項研究[6-9，11，13-15]報道了CD4+水平，共596例患者，其中觀察組298例，對照組298例，I2=94%，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，通關(guān)藤制劑可提高化療患者CD4+水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.94，95% CI（4.42，9.45），P<0.000 1]。CD4+水平Meta分析森林圖見圖4。

2.6 CD8+Meta分析

所納入的11篇研究中，有7項研究[6-8，11，13-15]報道了CD8+水平，共498例患者，其中觀察組249例，對照組249例，I2=98%，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，通關(guān)藤制劑不影響化療患者CD8+水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.01，95% CI（-0.36，2.37），P=0.15]。CD8+水平Meta分析森林圖見圖5。

2.7 NK水平Meta分析

所納入的11項研究中，有4項研究[6，9，12，16]報道了NK細胞水平，共324例患者，其中觀察組161例，對照組163例，I2=96%，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，通關(guān)藤制劑可提高化療患者NK細胞水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.38，95% CI（0.89，3.86），P=0.002]。NK細胞水平Meta分析森林圖見圖6。

2.8 CD4+/CD8+Meta分析

所納入的11篇研究中，有11篇文獻報道了CD4+/CD8+水平，共828例患者，其中觀察組414例，對照組414例，I2=94%，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，通關(guān)藤制劑可提高化療患者CD4+水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.94，95% CI（4.42，9.45），P<0.000 1]。CD4+水平Meta分析森林圖見圖7。

2.9 CD4+/CD8+亞組分析

不同瘤種亞組[MD=0.28，95%CI（0.24，0.32，P<0.000 01]，肺癌組與消化道腫瘤組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，不同用藥途徑亞組[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.13]、各組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不同化療方案組[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.4]，各組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，CD4+/CD8+水平與不同腫瘤有相關(guān)性，與用藥途徑及化療方案無相關(guān)性。CD4+/CD8+亞組分析Meta分析森林圖見圖8～10。

2.10 發(fā)表偏倚評價

對通關(guān)藤制劑對中晚期腫瘤化療患者CD4+/CD8+比值進行“漏斗圖”分析。見圖11。

3 討論

化學(xué)治療可改善中晚期惡性腫瘤患者的臨床癥狀，延長生存時間，但以細胞毒性藥物為主的化療藥物在直接抑制或殺傷腫瘤細胞同時，還會造成參與人體免疫應(yīng)答的T淋巴細胞、NK細胞數(shù)量減少，損害機體的免疫功能，導(dǎo)致患者不能耐受化療影響治療效果[17]，T淋巴細胞是由骨髓淋巴干細胞分化、發(fā)育而來，存在于機體外周血液中，起到調(diào)節(jié)免疫功能的作用。T淋巴細胞主要分為CD3+、CD4+及CD8+等細胞亞群，研究表明，腫瘤患者CD4+/CD8+比值與腫瘤繁殖呈負相關(guān)，化療可進一步降低患者CD4+/CD8+比值[18]。通關(guān)藤，又名通光藤、烏骨藤、奶漿草及通關(guān)散等，為蘿藦科牛奶菜屬植物，

始載于《滇南本草》，其性苦，微寒，入肺、胃、膀胱經(jīng)。其功效有“清熱解毒，止咳平喘，散結(jié)止痛，抗癌、祛風(fēng)除濕、活血止血、活血生肌”多種功效。研究表明，通關(guān)藤提取物體外對ConA誘導(dǎo)的正常淋巴細胞和LPS誘導(dǎo)的正常淋巴細胞有促增殖作用且呈劑量依賴性，對正常免疫細胞和造血干細胞無明顯細胞毒作用，并且有促進T、B細胞的增殖作用[19]。韓麗等[20]通過體外實驗及荷瘤小鼠體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)，通關(guān)藤提取物皂苷、皂苷元在體外、體內(nèi)均有顯著抗腫瘤作用，同時可調(diào)節(jié)機體免疫功能。

本研究對篩選后納入的11篇RCT進行分析，主要觀察通關(guān)藤制劑對中晚期腫瘤化療患者免疫功能相關(guān)指標(biāo)的變化。CD3+代表機體總的T淋巴細胞數(shù)量，CD3+數(shù)量越多，表示機體參與免疫應(yīng)答的免疫細胞數(shù)量及免疫活性越高。納入研究中7篇提及CD3+水平，經(jīng)Meta分析通關(guān)藤制劑可提高化療患者CD3+水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=10.77，95%CI（8.67，12.86），P<0.000 01]。CD4+活化后主要分化成輔助型T淋巴細胞，通過其分泌作用，可促進CD8+及B淋巴細胞增殖和分泌，從而增強對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。納入研究中8篇提及CD4+水平，經(jīng)Meta分析通關(guān)藤制劑可提高化療患者CD4+水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.94，95%CI（4.42，9.45），P<0.000 01]。CD8+為毒性T淋巴細胞細胞，通過其分泌炎性細胞因子，介導(dǎo)體液免疫，對病毒進行清除作用，納入研究中7篇提及CD8+水平，經(jīng)Meta分析通關(guān)藤制劑對化療患者CD8+水平無影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.01，95%CI（-0.36，2.37），P=0.15]，NK細胞是自然殺傷細胞，可以非特異性殺傷腫瘤細胞，納入研究中4篇提及NK細胞水平，經(jīng)Meta分析通關(guān)藤制劑可提高化療患者NK細胞水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.38，95%CI（0.83，3.86），P=0.002]。CD4+與CD8+相互影響、相互制約，維持機體內(nèi)免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，當(dāng)CD4+/CD8+比值上升時，表明機體免疫功能得到提升，對清除病毒的能力得到增強;反之，當(dāng)CD4+/CD8+比值下降時，則機體免疫功能受到抑制，對病毒的清除能力降低或喪失。納入研究中11篇提及CD4+/CD8+比值，經(jīng)Meta分析通關(guān)藤制劑可提高化療患者CD4+/CD8+比值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17），P<0.000 01]，由于本次主要研究指標(biāo)CD4+/CD8+比值結(jié)果存在異質(zhì)性，故進一步根據(jù)瘤種、給藥方式、化療方案的對本次研究的主要觀測指標(biāo)進行亞組分析，結(jié)果顯示不同瘤種亞組[MD=0.28，95%CI（0.24，0.32，P<0.000 01]，肺癌組與消化道腫瘤組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，不同用藥途徑亞組[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.13]、各組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不同化療方案組[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.4]，各組無統(tǒng)計學(xué)意義，表明CD4+/CD8+水平與不同腫瘤有相關(guān)性，與用藥途徑及化療方案無相關(guān)性。

綜上所述，通關(guān)藤制劑能提升中晚期腫瘤化療患者CD3+數(shù)量，促進CD4+活化，上調(diào)CD4+/CD8+比值，激活NK細胞，從而達到與化療藥配伍的免疫增強作用，與通關(guān)藤制劑用藥途徑及應(yīng)用化療方案無相關(guān)性，與不同腫瘤有一定相關(guān)性。

本研究仍存在以下局限性：1）納入研究均在中國進行，存在一定種族偏倚，影響分析結(jié)果;2）納入研究均未采用盲法或分配隱藏法，可能會導(dǎo)致實施性偏倚和測量性偏倚;3）本次納入瘤種不統(tǒng)一，各項研究中所涉及化療方案有所差異，增加了研究的臨床異質(zhì)性。故還需要進一步開展大樣本的、多中心，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機對照試驗進行驗證。

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（2021-01-05收稿 責(zé)任編輯：徐穎）