中藥輔助治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折用藥規(guī)律分析

吳世鵬，李 攀，曹金燦，孫潤芳

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，山西 太原030000；2.山西省中醫(yī)院，山西 太原 030000)

骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)是指由骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的脊柱椎體骨密度和骨強(qiáng)度降低，脆性增加，在輕微外力或甚至沒有外力作用即發(fā)生的骨折[1]，是一種與年齡相關(guān)的老年性疾病。隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì)，OVCF的患病率逐年上升，65歲以上人群患病率達(dá)32%[2]，已經(jīng)成為影響現(xiàn)代人類健康的幾大主要疾病之一，該病根據(jù)其癥狀可歸屬于中醫(yī) “骨痿”和“骨痹”范疇。雖然與老年髖部骨折相比，OVCF的癥狀、后果相對較輕，但因腰背痛而長時(shí)間臥床帶來的一系列問題以及遺留脊柱后凸畸形都嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。椎體成形術(shù)(PKP和PVP)現(xiàn)在已經(jīng)成為治療中重度OVCF的首選，具有手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、療效好等優(yōu)點(diǎn)[4]，但也會(huì)有術(shù)后遺留腰背痛、鄰近椎體再骨折等并發(fā)癥。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥以及骨質(zhì)疏松性骨折療效確切、不良反應(yīng)少，屬于中醫(yī)的優(yōu)勢病種，現(xiàn)在臨床上常采用椎體成形術(shù)結(jié)合中藥內(nèi)服治療OVCF，療效普遍優(yōu)于單純手術(shù)[5]。本研究擬采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，收集治療OVCF的中藥處方，分析中醫(yī)藥輔助治療OVCF的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“椎體壓縮骨折”“胸腰椎骨折”“中藥”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)表時(shí)間在2010年1月-2020年7月的有關(guān)椎體成形術(shù)聯(lián)合內(nèi)服中藥治療OVCF的病例對照研究文獻(xiàn)，納入有明確療效(P<0.05)的方劑和中成藥。排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、無對照組的研究、爆裂性骨折以及外用中藥和分三期辨證治療的方劑。

1.2 數(shù)據(jù)庫的建立

將所納入的方劑由雙人獨(dú)立錄入Excel電子表格中，參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》，統(tǒng)一規(guī)范中藥名，對于不同炮制方法而未具體描述的藥物，其歸經(jīng)性味以原藥為準(zhǔn)。錄入完成后進(jìn)行對比，確保全部正確錄入后根據(jù)軟件算法剔除重復(fù)的方劑，統(tǒng)計(jì)所有涉及中藥材的分類、使用頻次、歸經(jīng)、四氣五味。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

將數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SPSS 22.0軟件，使用聚類分析功能對數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類處理，作出譜系圖。再使用SPSS modeler18.0軟件，對所納入的各方劑進(jìn)行基于Aprior算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并制作網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略納入174個(gè)有效方劑，共包含149味中草藥。最小處方僅有4味中藥，最大者多達(dá)28味中藥，多數(shù)集中在8～15味之間。

2.2 中藥分類統(tǒng)計(jì)

按藥效進(jìn)行分類，共計(jì)有補(bǔ)虛藥39味、活血化瘀藥24味、祛風(fēng)濕藥13味、解表藥8味、理氣藥9味、清熱藥10味、利水滲濕藥6味，見表1。

表1 治療OVCF常用中藥分類及頻次分布

2.3 中藥性味統(tǒng)計(jì)

149味常用中藥中，多數(shù)藥物性溫(43%)，性平和性寒者分別占20%和26%，性熱和性涼者較少。總計(jì)藥性頻次中，仍然是溫藥占超半數(shù)以上(53%)。藥物五味統(tǒng)計(jì)顯示：苦味藥69味，約占納入149味中藥的46%；甘味和辛味藥分別為66例和69例；酸味和澀味較罕見。統(tǒng)計(jì)五味出現(xiàn)的頻次，甘味藥占比41%，超過苦味藥(占比24%)。見表2。

表2 中藥性味統(tǒng)計(jì) (次)

2.4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

納入的藥物中，歸肝經(jīng)者有83味，占半數(shù)以上，歸腎經(jīng)者53味，歸脾經(jīng)者49味，均占所有納入藥物的約三分之一。統(tǒng)計(jì)歸經(jīng)頻次，發(fā)現(xiàn)絕大部分藥物歸肝、脾、腎三經(jīng)。見表3。

表3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) (次)

2.5 各處方藥物頻次統(tǒng)計(jì)

納入的中藥處方174個(gè)，有109個(gè)含有當(dāng)歸，106個(gè)含有熟地黃，90個(gè)方劑中含有淫羊藿。見表4。

表4 使用頻次≥20次的中藥 (n)

2.6 基于Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法的處方用藥規(guī)律

使用SPSS modeler軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果在支持度≥10%、置信度≥80%、增益≥1.0的條件下，共總結(jié)出190個(gè)藥物組合，其中支持度≥20%且置信度≥85%的關(guān)聯(lián)組合有：熟地黃-山茱萸，當(dāng)歸-紅花，熟地黃-菟絲子，熟地黃-續(xù)斷-淫羊藿，當(dāng)歸-白芍，熟地黃-山藥-當(dāng)歸。見表5、表6。

表5 置信度≥95%藥物組合

表6 支持度≥20%藥物組合

2.7 常用藥物系統(tǒng)聚類分析

使用SPSS Statisitics 22.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果顯示：治療OVCF的高頻中藥大致可分為7組：①乳香、沒藥、桃仁、紅花、赤芍；②狗脊、甘草；③牛膝、桑寄生、杜仲、當(dāng)歸、白芍、川芎；④白術(shù)、黨參；⑤熟地黃、山藥、茯苓、菟絲子、山茱萸、枸杞、鹿角膠；⑥肉蓯蓉；⑦骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、雞血藤；⑧補(bǔ)骨脂、淫羊藿、黃芪、丹參。見圖1。

圖1 輔助治療OVCF高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)沒有關(guān)于骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折的病名，因?yàn)镺VCF是在骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)上發(fā)生的骨折，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其歸于骨質(zhì)疏松病，中醫(yī)將其歸于“骨痿”的范疇[6]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制與衰老和內(nèi)分泌失常導(dǎo)致的骨代謝異常有關(guān)，而骨痿的中醫(yī)病機(jī)以肝、脾、腎三臟虧虛為本，氣滯、血瘀為標(biāo)，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨生髓”，腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強(qiáng)”[7]。而研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)腎虛證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的下丘腦-垂體-靶腺(腎上腺、性腺、甲狀腺)功能退化有諸多相似之處，是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于同一組證候群的不同解釋[8]。

數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，治療OVCF的有效處方的組成藥物中，補(bǔ)虛藥39味，占比26%，而補(bǔ)虛藥中，又以補(bǔ)陽藥為主，歸經(jīng)以肝、腎經(jīng)為主，脾經(jīng)次之，符合骨痿肝脾腎虧虛的病機(jī)。而通過總結(jié)OVCF證型分布規(guī)律，也可以發(fā)現(xiàn)，OVCF證型以腎虛證或脾(肝)腎兩虛證為主，而發(fā)生骨折的大部分(70%～80%)屬于腎虛(脾腎兩虛)血瘀型[9]。中醫(yī)對于骨折病的治療常分骨折早、中、后三期辨證論治，早期活血化瘀，中期療傷接骨，后期補(bǔ)益肝腎。但OVCF是由于多種原因?qū)е鹿堑募?xì)微結(jié)構(gòu)退變，造成骨強(qiáng)度降低而出現(xiàn)非暴力型骨折，發(fā)病之前早有肝脾腎虧虛的病根，故部分學(xué)者認(rèn)為要盡早補(bǔ)虛，使氣血生化有源，骨髓得以充養(yǎng)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來說，骨折的愈合、修復(fù)和重建也是成骨與破骨的聯(lián)合作用，而補(bǔ)腎中藥和含黃酮的中草藥就具有調(diào)控骨代謝，促進(jìn)成骨的作用[10]。

從藥物頻次統(tǒng)計(jì)和關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖中可看出，治療OVCF處方的核心藥為熟地黃、當(dāng)歸、淫羊藿、牛膝等，淫羊藿的抗骨質(zhì)疏松機(jī)制目前研究已有明確結(jié)論，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿具有類雄激素和雌激素活性，能改善性腺功能，還可通過減緩雌激素水平下降和增加雌激素受體表達(dá)增強(qiáng)雌激素活性[11]。淫羊藿能改善骨折斷端血供，加速骨痂形成，促進(jìn)羥基磷灰石(HAP)沉積，改善骨痂機(jī)械強(qiáng)度[12]。雖然目前并沒有高質(zhì)量研究證明熟地黃和當(dāng)歸的有效成分有抗骨質(zhì)疏松和促進(jìn)骨折愈合的作用，但它們都具有抗衰老、刺激骨髓和抗氧化的作用[13]，這都是其能促進(jìn)OVCF愈合的藥理學(xué)依據(jù)。

通過聚類分析還發(fā)現(xiàn)，可將治療OVCF的高頻中藥大致分為7組。不難看出，治療OVCF的處方其中有許多由桃紅四物湯、身痛逐淤湯、獨(dú)活寄生湯、六味地黃丸、右歸丸等基礎(chǔ)方劑加減而來。其中乳香、沒藥常常相須為伍，有活血化瘀止痛的功效，桃仁、紅花也是臨床上經(jīng)常使用的活血化瘀藥對。OVCF急性期應(yīng)用活血化瘀之法可使骨折引發(fā)的瘀血消散，通絡(luò)止痛，也能增加骨折斷端血供，為骨折愈合提供條件。黨參、白術(shù)補(bǔ)氣健脾，使氣血生化有源；牛膝、桑寄生、杜仲、當(dāng)歸、川芎、白芍是獨(dú)活寄生湯的主要成分，能補(bǔ)氣血、益肝腎；熟地黃、山藥、茯苓、菟絲子、山茱萸、枸杞、鹿角膠是左、右歸丸的主要組成，大補(bǔ)真陰真陽，現(xiàn)代研究顯示其能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨、抑制破骨、增加骨密度[14]；骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、雞血藤能活血療傷，續(xù)斷接骨，其中骨碎補(bǔ)的有效成分柚皮苷和續(xù)斷的主要成分續(xù)斷皂苷都是促進(jìn)骨折愈合的有效成分[15-16]；補(bǔ)骨脂、淫羊藿、黃芪、丹參行補(bǔ)腎活血之功，其有效成分經(jīng)過現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明有明確的抗骨質(zhì)疏松作用。中藥內(nèi)服輔助椎體成形術(shù)治療OVCF能明顯緩解疼痛，降低鄰近椎體骨折發(fā)生率，降低骨轉(zhuǎn)換速率，可在一定程度上增加骨密度[17]。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折，治則以補(bǔ)肝益腎、活血化瘀為主，尤其是重視補(bǔ)腎陽藥物的應(yīng)用，療效明確，不良反應(yīng)小，值得在臨床上推廣。總之，中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)是一座偉大寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，提高其臨床應(yīng)用價(jià)值。

圖2 輔助治療OVCF高頻中藥聚類分析譜系圖

聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析是促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的有力工具，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方式探索中藥治療椎體骨折的用藥規(guī)律，為臨床應(yīng)用提供參考。