豬苓湯聯合ACEI/ARB治療糖尿病腎病Meta分析

張李博，孫 路，吳金鴻，王 瑤，郭婷婷，秦水鋒，劉光珍*

(1.山西中醫藥大學，山西 太原 030024；2.山西省中醫藥研究院，山西 太原 030012)

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病引起的腎臟損傷，是終末期腎病(Endstagerenaldisease，ESRD)的常見病[1]，也是導致糖尿病患者死亡的主要原因之一。ACEI或ARB是目前治療DKD的常用藥物，雖然對腎臟有保護作用，但仍然存在腎功能不全進展的患者，并且在改善DKD患者臨床癥狀方面亦不明顯[2]，目前有效干預措施也是有限的。DKD屬中醫“水腫”“尿濁”“消渴”“虛勞”“關格”“腎消”等范疇[3]。中藥方劑可降低DKD的不良反應發生率、改善腎功能、提高有效率[4-6]。多項研究表明豬苓湯在治療DKD方面擁有明顯的優勢，但結論不一。本研究旨在系統評價豬苓湯加減方聯合ACEI或ARB類藥物對DKD患者的療效及安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索CNKI、VIP、CBM、WAN-Fang Data、Pubmed、EMbase、Cochrane Library等數據庫關于豬苓湯聯合ACEI/ARB治療DKD的隨機對照試驗，同時輔以手工檢索法，排除不合格的文獻，標明原因。中文檢索詞：主題詞#1“豬苓湯”#2“血管緊張素轉化酶抑制劑”“血管緊張素受體阻滯劑”#3“糖尿病腎病”“糖尿病”“腎病”#4“隨機對照試驗”“隨機”，檢索策略：#1and#2and#3and#4。英文檢索詞為：#1“Zhuling Decoction”#2 “angiotensin converting enzyme inhibitoror”“angiotensin receptor blocker”“ACEI” “ARB”#3“Diabetic nephropathy”“Diabetic kidney disease”“Diabetic glomerulonephritis”“DKD”#4“randomized controlled trial”“randomized”，檢索策略：#1and#2and#3and#4。檢索時間為從各數據庫建庫至2020年6月。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 入選標準 ①文獻研究類型：應用豬苓湯聯合ACEI或ARB治療糖尿病腎病的RCT；②研究對象：符合DKD相關診斷標準，診斷標準參照2012年美國腎臟病基金會(NKF)發布的臨床實踐指南(K/DOQI)[7-8]；③基線情況：實驗組和對照組性別、年齡、病程、療程等資料具有可比性；⑤干預措施：對照組使用ACEI/ARB類藥物治療，試驗組在對照組基礎上加用豬苓湯加減方治療；⑤)結局指標：總有效率、24 h尿蛋白定量(24 h Upro)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、甘油三脂(TG)、空腹血糖(FPG)。

1.2.2 排除標準 ①無明確的結局指標與療效評價標準；②重復發表的納入數據最全的RCT；③試驗組干預措施為豬苓湯加減方聯合其他中醫療法(針灸、推拿等)，對照組干預措施為非ACEI或ARB類藥物；④數據不全且聯系作者未果者；⑤無法獲取全文。

1.3 文獻篩選及數據提取

根據納入和排除標準，由2名研究者對文獻進行數據提取，提取的資料主要包括：干預措施、試驗方法、結局指標、樣本含量、療程等。遇到分歧時雙方討論決定或由第三方參與討論解決。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評價工具[9]進行文獻質量評價，內容主要包括：①隨機分配方法；②是否采用盲法(包括試驗者和試驗對象、試驗資料處理者)；③分配方案隱藏；④選擇性報告研究結果；⑤結果數據的完整性；⑥其他偏倚來源。

1.5 療效評價

療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》制定[10]。顯效：癥狀、體征消失，24 h Upro下降>50%；有效：癥狀、體征明顯好轉，24 h Upro下降<50%；無效：癥狀、體征無變化或加重，各項指標未達有效標準。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.6 統計學分析

納入研究間的異質性采用χ2檢驗和I2檢驗，當I2<50%，P>0.1表明研究間無異質性，采用固定效應模型進行合并效應量；當I2≥50%，P≤0.1時，表明研究間存在異質性，查找產生異質性的原因；若無臨床異質性則采用隨機效應模型進行合并分析，若存在臨床異質性則僅進行描述性分析。采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析，二分類變量以危險比率(RR)為分析統計量，連續型變量采用均數差(MD)為統計量，并給出兩者的效應值及其95%置信區間(CI)。當納入文獻≥9時，通過直接觀察“倒漏斗圖”的對稱性描述發表偏倚[11]。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

從數據庫中共檢索出文獻104篇，通過閱讀題目、摘要、全文，最終納入9篇RCT[12-20]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本特征及偏倚風險評估

共納入9篇[12-20]RCT，累計患者680例，其中試驗組345例，對照組335例，所有文獻均注明基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。5篇RCT[12-14，16-17]采用《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》評價療效；1篇RCT[18]按照《中藥新藥臨床研究指導原則》和《糖尿病及其他并發癥中西醫診斷學》評價療效；3篇RCT[15，19-20]未提及療效評價標準，納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本情況

從納入9篇RCT的基本特征來看，均提及了隨機對照，4篇[13-14，17，20]給出具體隨機方法(隨機數字表法)，評為“低風險”，其余RCT評為“風險不清楚”；1篇提及雙盲[18]，評為低風險，其余RCT評為“高風險”；9篇RCT未見不完整的結果數據，評為“低風險”；所有文獻均未對隨機方案的分配隱藏進行描述并且未提及選擇性報告研究結果和其他偏倚來源，評為“風險不清楚”。偏倚風險評估見圖2。

類別：“+”低風險；“-”高風險；“?”風險不清楚

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 7篇RCT(n=570)報道了兩組患者治療后有效率的相關數據，各研究間無異質性(I2=37%，P=0.15)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示：豬苓湯加減方聯合ACEI或ARB組的總有效率高于對照組[RR=1.23，(95%CI：1.13，1.33)，P<0.05]，見圖3。

圖3 豬苓湯加減方治療DKD有效率森林圖

2.3.2 24 h Upro 6篇[7-12，14，16，19，22]RCT(n=504)進行了24 h Upro的比較，經異質性檢驗，各研究間有異質性(I2=50%，P=0.07)，根據療程的不同分成兩個亞組。結果顯示：在降低患者24 h Upro方面，不同療程試驗組均優于ACEI或ARB組，療程≤6周[MD=-0.31，(95%CI：-0.38，-0.24)，P<0.05]，療程≥8周[MD=-0.49，(95%CI：-0.57，-0.40)，P<0.05]，總[MD=-0.42，(95%CI：-0.52，-0.32)，P<0.05]，見圖4。

圖4 豬苓湯加減方治療24hUpro水平森林圖

2.3.3 Scr 7篇RCT(n=564)進行了Scr的比較，各研究間有異質性(I2=94%，P<0.1)，但鑒于本次Meta分析為臨床研究，各研究間尚具有臨床同質性，選擇隨機效應進行分析，結果表明：在降低Scr方面豬苓湯加減方聯合ACEI或ARB組優于對照組[MD=-16.85，(95%CI：-25.64，-8.06)，P=0.000 2]，見圖5。

圖5 豬苓湯加減方治療Scr水平森林圖

2.3.4 BUN 納入6篇RCT(n=514)，經異質性檢驗，各研究間有較強異質性(I2=84%，P<0.1)。因治療方案的不同分成3個亞組，選擇隨機效應模型進行分析。結果顯示：在降低BUN方面，豬苓湯聯合厄貝沙坦組與對照組療效相當，而豬苓湯聯合氯沙坦組和豬苓湯聯合卡托普利組優于對照組。豬苓湯聯合厄貝沙坦組[MD=0.08，(95%CI：-0.67，0.82)，P=0.84]，豬苓湯聯合氯沙坦組[MD=-2.52，(95%CI：﹣3.09，﹣1.95)，P<0.05]，豬苓湯聯合卡托普利組[MD=-1.20，(95%CI：-1.90，-0.50)，P=0.0008]，總[MD=-1.41，(95%CI：-2.38，-0.44)，P=0.005]，見圖6。

圖6 豬苓湯加減方治療BUN水平森林圖

2.3.5 TG 4篇RCT(n=160)提及了TG，經異質性檢驗，各研究間有異質性(I2=97%，P<0.1)。對本次的4篇文獻進行敏感性分析，發現宋曉蕾2017對異質性影響較大，去掉該研究之后再次進行異質性檢驗，結果顯示余下的3篇文獻不存異質性(I2=0%，P=0.57)，排除之后，采用固定效應進行分析。結果顯示：豬苓湯加減方聯合ACEI或ARB組在降低TG水平方面優于單獨西藥組[MD=-0.25，(95%CI：-0.43，-0.07)，P=0.008]，差異有統計學意義，見圖7。

圖7 豬苓湯加減方治療TG水平森林圖

2.3.6 FPG 5篇RCT(n=276)進行了FPG的比較，各研究間無異質性(I2=7%，P=0.37)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示：在降低FPG方面豬苓湯加減方聯合ACEI或ARB組與單純西醫治療療效相當[MD=-0.31，(95%CI：﹣0.69，0.06)，P=0.10]，見圖8。

圖8 豬苓湯加減方治療FPG水平森林圖

2.4 安全性分析

共納入9篇文獻，所有文獻中均未報道是否有藥品不良反應，未能評價豬苓湯加減方的不良反應情況。因此，豬苓湯加減方用于治療DKD的安全性需要進一步探討。

2.5 發表偏倚

本次Meta分析的結局指標所納入的文獻均小于9篇，因此未做“倒漏斗圖”描述發表偏倚。

3 討論

中醫認為糖尿病腎病屬中醫“水腫”“尿濁”“消渴”“虛勞”“關格”“腎消”范疇。基本病機為本虛標實，本虛以脾腎肝心為主，標實以水濕、瘀血、痰濁、熱毒為主[21]，多因先天稟賦不足、情志失調、六淫邪毒、飲食失宜、藥物誤用、勞欲過度所致[22]。豬苓湯出自《傷寒論》，由豬苓、茯苓、澤瀉、阿膠、滑石5味藥組成，主治水熱互結兼有陰傷的水氣病證，臨床上多配伍益氣活血化瘀的藥物治療糖尿病腎病。本次研究中，除豬苓湯方劑藥物組成外，出現頻次較多的中藥有：黃芪、水蛭、當歸、地龍、赤芍、牡丹皮、玉米須等，提到黃芪的RCT有7篇，頻次最多。已有大量研究證實黃芪可有效調節機體的免疫功能，能提高受環磷酰胺抑制小鼠的血清凝集素、溶血素抗體的水平；對抗潑尼松龍致免疫器官的萎縮及外周細胞的減少，促進抗體形成，誘導小鼠脾細胞產生IFN-r[23]。

現代醫學認為糖尿病腎病的發病機制與基因多態性、表觀遺傳學調控、線粒體損傷、氧化應激、自噬等因素有關，目前糖尿病腎病的臨床診斷缺乏特異性，病理活檢被認為是DKD診斷的金標準。DKD典型的病理特點是腎小球基膜增厚，系膜基質增多，K-W結節形成，出入球小動脈透明樣變性，微血管瘤形成。研究表明：腎小球系膜區轉化生長因子β(TGF-β)是DKD發病機制中最重要的細胞因子，DKD患者腎小球系膜細胞及近端腎小管上皮細胞的TGF-β的表達及活性都增加，TGF-β通過TGF-β-絲裂原活化蛋白激酶38(P38MAPK)，TGF-β1-Smads、Wnt、Notch等多種信號通路參與DKD的發生發展，在糖尿病腎小球損傷的發病機制中，失調的dickkopf-1(DKKl)/Wnt/β-連環蛋白信號通路也發揮了重要作用[24]。有研究指出：豬苓湯合健脾益氣藥可以抑制系膜增生性腎小球腎炎大鼠腎組織α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和腎小球系膜區轉化生長因子β1(TGF-β1)的表達，具有抑制腎小球系膜細胞的增值，減輕系膜基質積聚，進而阻斷腎小球疾病進展的作用[25]；并可下調AQP2mRNA及蛋白表達，增加阿霉素大鼠尿量，改善糖尿病腎病患者水鈉代謝紊亂[26]。

本研究存在一定的局限性：①從納入9篇RCT的基本特征來看，皆為國內文獻，納入的文獻數量較少，樣本量小，文獻質量較低，選擇性偏倚可能性較大，雖均包含“隨機”，僅4篇給出具體隨機方法，1篇提及了盲法，所有文獻均未提到隱匿分組并且未提及選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。②結局指標納入研究數量較少，因此未行漏斗圖分析其發表偏倚。③患者病程以及療程的不同可能對結局指標造成影響。④納入的文獻中均未提及不良反應和隨訪，難以評價本次Meta分析的安全性，對終點結局如終末期腎病發生率、病死率、生存質量均未報道，難以判斷對其長期的療效。⑤干預措施中試驗組豬苓湯藥味劑量的加減存在差異性，對照組西醫常規治療的用藥劑量亦不同。⑥中醫治療DKD缺乏統一的診療方案和辨證標準，這些會引起研究方法的異質性。因此有待納入更多的大樣本、高質量臨床研究加以驗證。