面神經炎內服中藥組方用藥規(guī)律研究
——基于關聯(lián)規(guī)則與因子分析

辛振剛，莫凌麗，陳煥萍，梁志萍，梁晴雯

(欽州市第二人民醫(yī)院，廣西 欽州 535099)

面神經炎又稱貝爾麻痹(Bell’palsy)是一種面神經受損的常見病多發(fā)病。該病具體病因尚未明確。患者常在晨起后發(fā)現(xiàn)一側口眼歪斜，刷牙患側無法鼓腮吐水等情況后就醫(yī)。中醫(yī)認為該病屬“中風”病范疇，因正氣虛弱，外邪(風寒或風熱)侵襲面部經脈，氣血壅滯，經筋失養(yǎng)，導致面部表情肌肉無力癱瘓。現(xiàn)代醫(yī)學治療該病常用抗病毒藥物、激素、維生素B1、B12，以及局部理療以治療病毒感染、緩解面神經水腫、營養(yǎng)神經、改善莖乳孔處血運。中醫(yī)治療該病有中藥辨證內服、針灸辨證針刺、穴位貼敷、中藥熏蒸、電針、溫針、小針刀、刺血、閃罐、藥罐等手段。流行病學顯示該病約有17%的患者治療后仍會遺留不同程度的后遺癥[1]。中醫(yī)學積累了大量治療該病的處方文獻，因此，為有效治療該病，探尋更可靠的中藥內服方，就需從相關文獻的處方規(guī)律，歸納該病的用藥特點，以期為臨床提供組方參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在萬方醫(yī)學網“高級檢索”中選擇“期刊論文”，“題名或關鍵詞”為“面神經炎”、或“貝爾麻痹”、或“周圍性面癱”與“中藥”，發(fā)表時間設為“不限”至“至今”(查詢日期截至2020年10月7日)。智能檢索為“中英文擴展”“主題詞擴展”。共檢索到文獻1 333篇。

1.2 納入標準

①文獻中提供治療面神經炎中藥內服處方；②處方有具體的藥物組成、藥物劑量、服用方法；③處方加減有明確的證型或伴隨癥狀，處方加減須有藥物與劑量；④文獻中實驗設計為隨機對照的臨床試驗，診斷標準與療效判定標準國內通用；⑤重復文獻僅選擇其中一篇；⑥符合以上所有條件。

1.3 排除標準

①非內服治療面神經炎的中藥處方；②文獻中僅有藥物組成而無具體劑量；③僅提供方劑名稱而不提供具體藥物；④個案報道中有關處方；⑤綜述類文章；⑥外治、熏蒸、貼敷處方；⑦單味中藥處方；⑧動物實驗、細胞研究類文獻中處方；⑨理論探討、經驗總結等非臨床研究類文獻中處方；⑩文獻實驗結果顯示無效處方；符合以上任何一條即排除。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

入選文獻中內服中藥處方由雙人分別錄入，錄入完畢后相互對照核對，直至雙人錄入數(shù)據(jù)一致。

1.5 數(shù)據(jù)處理

處方中所有中藥名稱、性味、歸經等均參照《中藥學》[2]予以統(tǒng)一，如全蟲改為全蝎，蟬殼、蟬衣則改為蟬蛻。《中藥學》中未出現(xiàn)的中藥則參照 2015年版《中國藥典》[3]予以統(tǒng)一。

1.6 數(shù)據(jù)分析軟件與方法

處方錄入使用Excel軟件建立中藥治療面神經炎中藥方藥數(shù)據(jù)庫[4]，對藥物進行計數(shù)排序。用IBM SPSS Modeler 18.0作藥物關聯(lián)規(guī)則分析[5]，用SPSS Statistics 26.0作藥物的聚類分析、因子分析[6]。

2 結果

2.1 文獻篩選與方劑結果

納入文獻606篇。共錄入記載處方1 605首。

2.2 藥物使用頻數(shù)統(tǒng)計結果

納入的1 605首處方，涉及中藥250味。全部所涉藥物使用頻次總計為：17 695次，排名前39位(使用頻次>100次)的中藥使用頻次總計為15 110次，占總頻數(shù)的85.39%。排名前39位的藥物見表1。

表1 高頻藥物使用情況(頻次>100次)

2.3 高頻藥物性、味、歸經、藥物類型分布情況

以《中藥學》[2]所記載藥物分類標準為依據(jù)，對1 605首處方中使用頻次>100次的藥物進行統(tǒng)計分析，其中，同味中藥的不同性、味、歸經均統(tǒng)計計數(shù)。在1 605首處方涉及的250味中藥中，使用頻次>100次的藥物有39味，藥性總頻次為15 110次，藥味總頻次為22 688次，藥物歸經總頻次為45 668次。高頻藥物根據(jù)主治分類分為一級分類與二級分類。見表2、表3與圖1-圖5。

表3 高頻藥物一級、二級分類頻次統(tǒng)計 (n)

圖1 高頻藥物藥性分布

表2 前39味藥物性、味、歸經頻次統(tǒng)計 (n)

2.4 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析

利用IBM SPSS Modeler 18.0對高頻藥物(頻次>100次)進行關聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計，用Apriori建模，設置最低支持條件為15.0，最小規(guī)則置信度(%)為75.0，最大前項為8，增益>1。

圖2 高頻藥物藥味分布

圖3 高頻藥物歸經分布

圖4 高頻藥物一級分類分布

圖5 高頻藥物二級分類分布

注：線條粗細代表藥物之間的關聯(lián)強弱， 線條越粗則關聯(lián)性越強。圖6 高頻藥物(>100次)之間網絡聯(lián)系

經數(shù)據(jù)處理后產生了473條規(guī)則，其中462條規(guī)則增益>1，11條規(guī)則增益<1，增益值>1說明藥物前項與后項之間的關聯(lián)有促進作用，規(guī)則置信度越高代表相關規(guī)則發(fā)生的概率越高。篩選出增益值>1.55的藥物組合共20條，以增益值降序排列可得表4。繪制高頻藥物的網絡關系圖，其中兩藥物之間的連線越粗代表兩藥物之間的關聯(lián)度越高。由圖6可見白附子、白僵蠶、全蝎、防風、川芎、當歸、甘草等之間聯(lián)系較強。

表4 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析(按照增益值排序)

2.5 高頻藥物聚類分析

用SPSS Statistics 26.0軟件對高頻藥物聚類分析，聚類方法選組間聯(lián)系，測量區(qū)間選皮爾遜相關性，最小聚類為2，最大聚類為8，得出譜系圖。由圖7可知，可將高頻藥物聚為六大類，即紅花-桃仁-赤芍-川芎-當歸-黃芪-地龍、白術-茯苓-黨參-黃芩-生地、膽南星-半夏-雞血藤、桂枝-麻黃-葛根-白芷-細辛-生姜-防風-羌活-秦艽-甘草、金銀花-連翹-板藍根-菊花-荊芥、鉤藤-蟬蛻-白芍-天麻-白僵蠶-全蝎-白附子-蜈蚣-丹參。

圖7 高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.6 因子分析

利用 SPSS Statistics 26.0軟件對高頻藥物(使用頻次>100次)做因子分析，結果KMO取樣適切性量數(shù)為 0.647，巴特利特球形度檢驗P=0.000，表明該檢驗顯著，即該數(shù)據(jù)可做因子分析。因子分析采用主成分分析法，分析用相關性矩陣分析，當特征值>1時提取為公因子。計算結果顯示，提取公因子14個，初始特征值方差百分比累計為60.307%，表明這14個公因子具有代表性并能說明大部分數(shù)據(jù)特征。通過具有 Kaiser 標準化的全體旋轉法得到旋轉成分矩陣成分圖(見圖8)。將藥物歸入貢獻值最高的14個公因子中，并統(tǒng)計載荷系數(shù)絕對值>0.30的藥物，如表5所示。

表5 高頻藥物公因子的藥物組成及其載荷系數(shù)

圖8 高頻藥物之間因子分析

3 討論

面神經炎在《靈樞·經筋》中載：“卒口僻，急者，目不合，熱則筋縱，目不開；頰筋有寒，則急。引頰移口。有熱則筋弛縱，緩不勝收，故僻”，認為正氣不足則寒熱邪氣侵襲口面部經筋引發(fā)眼瞼閉合不全、口眼歪斜、面肌無力等癥狀發(fā)而為病[7]。針灸治療該病已有較多機制與規(guī)律性研究[8]，而內服中藥治療該病的文獻則多以臨床研究為主，雖積累了大量臨床處方，但缺少處方規(guī)律研究。通過數(shù)據(jù)挖掘[9]研究該病的中醫(yī)處方規(guī)律，既可總結歸納一般顯性規(guī)律，也可篩選出有價值的隱性規(guī)則或用藥因子，可為中醫(yī)治療該病提供參考。

根據(jù)頻次統(tǒng)計可知，治療面神經炎的中藥使用頻率最高的為白僵蠶、全蝎、白附子、川芎、防風、當歸等，藥物的四氣中，以溫性藥物所占比例最高，為54.73%，其后依次為平性藥物、寒性藥物，五味中辛味與甘味所占比例最多，其中辛味藥物占比為44.03%，甘味藥物占比為36.27%，兩者總占比達80.3%。藥物歸經中以肺經、肝經、脾經、胃經為最多。藥物一級分類中平肝熄風藥、解表藥、補益藥、活血化瘀藥較多，二級分類中熄風止痙藥、發(fā)散風寒藥、補氣藥、溫化寒痰藥、補血藥、活血調經藥較多。由此可知，面神經炎的治療方向為以溫祛寒為主，少數(shù)則是以寒清熱，用藥多用辛味藥物，取辛能行能散之用，次用甘味藥物，取甘能緩能補之用。處方則從發(fā)散風寒、熄風止痙、溫補氣血、活血通經等方面論治。相關研究將面神經炎分為風寒襲絡、風熱襲絡、風痰阻絡、氣虛血瘀4個證型。從中藥的使用頻次看，亦對應4證型之論治[10]。

從關聯(lián)規(guī)則分析看，關聯(lián)置信度較高的藥物組成有以紅花-桃仁(活血調經-活血調經)為代表的活血通絡藥物核心組合，紅花提取物對缺血缺氧神經有保護作用，可改善實驗中周圍神經損傷大鼠模型的神經電生理指標[11]。桃仁提取物苦杏仁苷可營養(yǎng)神經，并可通過細胞外蛋白激酶的磷酸化上調促進神經生長蛋白表達[12]。面神經炎因正氣虧虛，脈絡瘀阻所致，血瘀是導致本病纏綿難愈的原因，葉天士說：“久病血瘀”，因此在本病該證的治療中紅花-桃仁組合可參考應用。此外，還有以防風-羌活-白附子-全蝎-白僵蠶(發(fā)散風寒-熄風止痙)為代表的散寒熄風止痙的藥物組合，以及以當歸-黃芪-川芎-白僵蠶(補血-補氣-活血止痛-熄風止痙)為代表的補益氣血、活血熄風的藥物組合。《靈樞·經筋》曰：“頰筋有寒，則引急移口，有熱則筋弛縱緩，故僻。”《諸病源候論·風口候》載：“偏風口，是體虛受風，風入于夾口之筋也，風邪入于足陽明、手太陽之筋，遇寒則筋急引頰，故使口僻。”因此，該病病因多為體虛感受外邪，病位為面部太陽、陽明經筋，疾病表現(xiàn)為筋急引頰而口僻。由此可見，面神經炎的處方規(guī)律為以發(fā)散風寒、活血化瘀、熄風止痙、補益氣血等藥物相互配伍，針對不同證型應用于臨床。

系統(tǒng)聚類分析通過組間聯(lián)系的聚類將高頻藥物聚成六大類，聚類1紅花(活血通經)、桃仁(活血祛瘀)、赤芍(涼血散瘀)、川芎(活血行氣祛風)、當歸(補血活血)、黃芪(補氣通脈)、地龍(熄風通絡)，即補陽還五湯，提示該類處方主要用于氣虛血瘀型面神經炎。研究證實，補陽還五湯治療難治性面癱可有效緩解氣虛血瘀相關癥狀，恢復面神經傳導功能，改善面部功能障礙[13]。聚類2白術(補氣健脾、燥濕利水)、茯苓(利水滲濕、健脾補中)、黨參(益氣生津養(yǎng)血)、黃芩(清熱燥濕)、生地(清熱涼血、養(yǎng)陰生津)，該類組合可健脾利濕，而面神經炎中醫(yī)證型中脾虛濕盛證型較為罕見，因此，基于數(shù)據(jù)挖掘產生的藥物組合，還須結合臨床才能判斷其可行性。聚類3膽南星(清熱化痰熄風)、半夏(燥濕化痰)、雞血藤(活血舒筋)，該類組合可用于痰瘀阻絡型面神經炎。研究證實，化痰活血藥物組方可通過改善血液流變學及抑制炎癥反應加快神經功能恢復[14]。聚類4桂枝(發(fā)汗解肌、溫通經脈)、麻黃(發(fā)汗解表)、葛根(發(fā)表解肌)、白芷(散風除濕)、細辛(祛風散寒)、生姜(解表散寒)、防風(祛風解表勝濕)、羌活(散寒解表勝濕)、秦艽(祛風濕、舒經絡)、甘草(補中益氣)，即葛根湯合九味羌活湯加減，該類組合可用于風寒阻絡型面神經炎。葛根湯可減輕神經水腫、解除肌肉痙攣、舒張血管、改善面神經局部循環(huán)[15]，而九味羌活湯中羌活、白芷、防風、細辛等具有顯著的抗病毒、殺滅病毒的作用[16]。秦艽提取物可直接誘導干擾素合成，增強NK細胞活性以殺滅病毒[17]。因此，該類組合的解表藥物可通過抗炎、抗病毒、擴張血管、抗氧化等功能改善面神經功能障礙。聚類5金銀花(清熱解毒、疏散風熱)、連翹(清熱解毒、疏散風熱)、板藍根(清熱解毒)、菊花(清熱解毒)、荊芥(祛風解表)，該類組合可用于風熱襲絡型面神經炎。有關金銀花、連翹的網絡藥理學研究證明該類藥物在病毒引起的炎癥上有多個靶點的藥理學治療基礎，可通過改善炎癥、調節(jié)免疫改善面神經炎癥狀[18]。利用單純皰疹病毒Ⅰ型誘發(fā)動物面神經炎模型的研究提示，該病與單純皰疹病毒Ⅰ型高度相關[19]，而板藍根可通過多成分、多途徑協(xié)同作用達到抗單純皰疹病毒Ⅰ型的效果[20]。藍花荊芥提取物則在在非洲綠猴腎細胞上證實有抗單純皰疹病毒Ⅰ型的活性[21]。聚類6鉤藤(熄風止痙清熱)、蟬蛻(疏散風熱、熄風止痙)、白芍(養(yǎng)血平肝)、天麻(熄風止痙、祛風通絡)、白僵蠶(熄風止痙祛風)、全蝎(熄風止痙通絡)、白附子(燥濕化痰、祛風止痙)、蜈蚣(熄風止痙通絡)、丹參(活血通經)，該類組合可用于風痰阻絡型面神經炎。鉤藤、蟬蛻、白芍等聚類6的藥物，均有抗炎、解痙、改善血流變等作用，可改善面神經炎癥、周圍肌痙攣及神經營養(yǎng)供應。

通過因子分析提出14個公共因子，分別為因子1：全蝎、白附子、白僵蠶、防風、蜈蚣、蟬蛻(熄風止痙藥-溫化寒痰藥-熄風止痙藥-發(fā)散風寒藥-熄風止痙藥-發(fā)散風熱藥)；因子2：紅花、桃仁、赤芍、當歸、黃芪、地龍、川芎(活血調經藥-活血調經藥-清熱涼血藥-補血藥-補氣藥-熄風止痙藥-活血止痛藥)；因子3：川芎、細辛、羌活、防風(活血止痛藥-發(fā)散風寒藥-發(fā)散風寒藥-發(fā)散風寒藥)；因子4：連翹、金銀花、荊芥、白芷(清熱解毒藥-清熱解毒藥-發(fā)散風寒藥-發(fā)散風寒藥)；因子5：川芎、防風、當歸、羌活、秦艽、金銀花、白術、生地、甘草(活血止痛藥-發(fā)散風寒藥-補血藥-發(fā)散風寒藥-祛風除濕清熱藥-清熱解毒藥-補氣藥-清熱涼血藥-補氣藥)；因子6：膽南星、半夏、秦艽(清化熱痰藥-溫化寒痰藥-祛風除濕清熱藥)；因子7：鉤藤、天麻、茯苓(熄風止痙藥-熄風止痙藥-利水消腫藥)；因子8：桂枝(發(fā)散風寒藥)；因子9：雞血藤、葛根(活血調經藥-發(fā)散風寒藥)；因子10：蜈蚣、地龍、黃芩、甘草(熄風止痙藥-熄風止痙藥-清熱燥濕藥-補氣藥)；因子11：葛根(發(fā)散風寒藥)；因子12：天麻(熄風止痙藥)；因子13：黨參、甘草(補氣藥-補氣藥)；因子14：丹參(活血調經藥)。可見熄風止痙藥、發(fā)散風寒藥、活血調經藥、補氣藥在治療面神經炎癥中發(fā)揮了重要作用，還應重視清熱解毒藥及化痰藥在臨床的配伍使用。

本研究通過分析中醫(yī)治療面神經炎的臨床文獻處方，初步總結了該病的中醫(yī)用藥規(guī)律，為藥物及新藥新方的深入研究提供了方向，也為臨床應用提供了參考。