雙胎妊娠孕早期甲狀腺功能及其與早產的關聯性

宋沁峰，李宏田，楊 靜，原鵬波，程志浩，劉建蒙△，趙揚玉△

(1.北京大學生育健康研究所，國家衛生健康委員會生育健康重點實驗室，北京 100191;2.北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系，北京 100191;3.北京大學第三醫院婦產科，北京 100191)

甲狀腺是成年人最大的內分泌腺，評價其功能的主要指標包括促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroperoxidase anti-body，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibody，TgAb)。女性甲狀腺功能受多種因素影響，其中妊娠是重要因素之一。女性妊娠后體內人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)升高，其α亞單位與TSH相似，作用于甲狀腺后可致FT4水平上升，TSH水平因FT4升高會有所下降[1]；TPOAb和TgAb滴度也會因母體對胎兒的免疫耐受作用而有所下降[2]。同單胎妊娠相比，雙胎妊娠hCG基礎水平更高，高水平hCG持續時間更長，故雙胎妊娠孕婦體內甲狀腺激素變化幅度更大[3-4]。由于hCG濃度在孕早期達到高峰[1]，孕早期甲狀腺功能指標水平變化幅度最大，且孕12周前胎兒完全依賴母體甲狀腺激素[5]，故在全孕程中，孕婦孕早期甲狀腺功能狀況尤為重要。

鑒于甲狀腺激素水平隨妊娠狀態變化而變化，國內外研究一致認為有必要根據妊娠期特異性參考范圍開展妊娠期甲狀腺疾病的診斷和治療[1,3,6]。值得注意的是，雖有研究探索建立了單胎與雙胎妊娠特異的甲狀腺激素參考范圍[7-8]，但其臨床應用較為有限。絕大多數醫療機構報告妊娠期甲狀腺激素檢測結果時僅提供普通成人參考范圍，這不僅有礙于妊娠期甲狀腺疾病的診療，還有可能因甲狀腺激素超出化驗單標識的參考范圍而給孕婦帶來不必要的心理負擔。不同妊娠胎數的甲狀腺激素參考范圍應用相對滯后，亟待開展相關研究。

早產是常見不良妊娠結局，也是造成新生兒死亡的重要原因[9]，其發生與孕婦甲狀腺功能密切相關。單胎妊娠研究發現，同甲狀腺功能正常者相比，甲狀腺功能亢進(簡稱“甲亢”)者早產發生風險增加80%，甲狀腺功能減退(簡稱“甲減”)者增加30%[10]，甲狀腺自身抗體陽性也是早產危險因素[11]。對于雙胎妊娠，由于子宮過度膨脹、高濃度FT4增加胎盤血管阻力等原因，胎兒對孕婦甲狀腺功能變化可能更為敏感[12]，但鮮有研究探討雙胎妊娠孕婦甲狀腺功能狀況與早產的關聯性。

基于前瞻性雙胎妊娠隊列，本研究根據普通成人、單胎和雙胎參考范圍分別判定雙胎妊娠孕婦孕早期甲亢與甲減發生情況，評價其與早產的關聯性，以期揭示雙胎妊娠孕婦孕早期甲狀腺功能對早產的潛在影響，為建立雙胎妊娠特異性甲狀腺功能指標參考范圍提供科學數據。

1 資料與方法

1.1 資料來源與研究對象

選取2017年3月至2020年2月在北京大學第三醫院產科就診的821例孕早期雙胎妊娠孕婦為研究對象，其中743例隨訪至分娩。通過問卷收集研究對象的社會人口學特征、孕產史、臨床常規檢查信息(包括甲狀腺功能指標)及妊娠結局發生情況。在剔除108例不良妊娠結局者(死胎死產、減胎)、52例孕5～13周未接受甲狀腺功能指標檢測者及13例甲狀腺功能指標可疑異常者后，共納入570例孕婦。本研究經北京大學第三醫院醫學科學研究倫理委員會批準(批準號：IRB00006761-2016145)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 定義及分類

甲狀腺功能指標(TSH、FT4、TPOAb、TgAb)檢測儀器為ADVIA Centaur XP全自動化學發光免疫分析儀，檢測試劑盒生產企業為Siemens Healthcare Diagnostics股份有限公司。根據三種甲狀腺激素參考范圍判定甲亢和甲減，第一種參考范圍是普通成人參考范圍，該參考范圍是試劑盒說明書指定的參考范圍，研究醫院檢測報告所示參考范圍與其基本一致；第二種參考范圍是基于254例單胎妊娠孕婦建立的參考范圍[7]；第三種參考范圍是基于160例雙胎妊娠孕婦建立的參考范圍[8]，第二種和第三種參考范圍對應研究的檢測方法和檢測試劑盒與本研究一致。普通成人、單胎和雙胎參考范圍的TSH上、下限和FT4上限詳見圖1，FT4下限依次為8.9、10.4和9.7 ng/L。TSH低于參考范圍下限則判定為甲亢；TSH高于參考范圍上限且FT4低于下限判定為臨床甲減，TSH高于參考范圍上限但FT4未超出參考范圍判定為亞臨床甲減，二者均歸為甲減[1]。三種參考范圍的甲狀腺自身抗體陽性均指TPOAb或TgAb滴度超過試劑盒參考范圍上限(6×104U/L)[1]。

以三種參考范圍判定均正常的孕婦為對照，并將甲亢和甲減孕婦分為多個亞類。根據TSH下限呈現普通成人參考范圍>單胎特異參考范圍>雙胎特異參考范圍的特點，將甲亢孕婦劃分為三類：普通成人參考范圍判定甲亢但單胎特異參考范圍判定正常者、單胎特異參考范圍判定甲亢但雙胎特異參考范圍判定正常者、雙胎特異參考范圍判定甲亢者，此三類孕婦甲亢嚴重程度由輕到重，可依次視為輕度、中度和重度甲亢。根據TSH上限呈現雙胎特異參考范圍<普通成人/單胎特異參考范圍、FT4上限呈現雙胎特異參考范圍>普通成人/單胎特異參考范圍的特點，將甲減孕婦劃分為兩類：雙胎特異參考范圍判定甲減但普通成人和單胎特異參考范圍判定正常者、普通成人或單胎特異參考范圍判定甲減者，此兩類孕婦甲減嚴重程度由輕到重，可分別視為輕度和重度甲減，詳見圖1。以上嚴重程度分類僅為便于研究結果展示，并非臨床實踐真實分類。

TSH,thyroid stimulating hormone;FT4,free thyroxine.圖1 TSH、FT4參考范圍及甲亢、甲減亞組分類Figure 1 TSH and FT4 references and classification of hyperthyroidism and hypothyroidism

早產指所有不滿37周的分娩[13]，高齡產婦為分娩年齡≥35歲者。孕前體重指數(body mass index，BMI)<18.5 kg/m2為偏瘦，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為正常，24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖[14]。宮頸機能不全判定依據為宮頸長度<2.5 cm或宮頸內口開大。

1.3 質量控制

參與研究的所有人員經由統一培訓，所有數據經由統一平臺錄入，數據平臺通過限定范圍、交叉互驗等方式保障數據質量。另在開展分析前對甲狀腺功能指標做了嚴格的核查與清理，基于末次月經日期與超聲報告孕周對分娩孕周做了雙重核查。

1.4 統計學分析

采用中位數(四分位數間距)描述非正態分布計量資料；采用頻數(%)及χ2檢驗描述與比較計數資料。采用單變量和多變量對數二項式模型分析孕早期甲狀腺功能與早產的關聯性，分別以粗相對危險度(crude risk ratio,CRR)和調整相對危險度(adjusted relative risk,ARR)評價關聯強度。采用后退法在孕婦基本特征中篩選調整變量，最終模型僅保留回歸系數顯著變量。數據清理與統計分析均使用R 4.0.2軟件，所有檢驗均為雙側，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征

研究共納入570例雙胎妊娠孕婦，其中高齡占36.5%，漢族占92.6%，多數具有大專及以上文化程度(90.9%)；初產婦占86.7%，通過輔助生殖技術受孕者占72.7%，雙絨毛膜雙胎占75.8%；分娩方式以剖宮產為主(92.6%)，詳見表1。

表1 研究對象基本特征Table 1 Characteristics of participants

2.2 孕早期甲狀腺功能狀況

孕婦進行甲狀腺功能指標檢測的孕周中位數為8周(四分位數間距：7～9周)，TSH和FT4中位水平(四分位數間距)分別為0.92(0.40～1.54) mIU/L和13.8(12.5～15.2) ng/L，TPOAb、TgAb和甲狀腺自身抗體陽性率分別為 14.9%、18.0%和21.5%。根據普通成人、單胎和雙胎參考范圍，甲減檢出率分別為1.2%、1.6%和3.5%，甲亢檢出率分別為32.6%、18.1%和1.1%。不同參考范圍的甲減與甲亢檢出率差異均具有統計學意義(P<0.001)，詳見表2。

表2 根據三種參考范圍判定的雙胎妊娠孕婦孕早期甲減和甲亢情況Table 2 Hypothyroidism and hyperthyroidism of first-trimester twin pregnant women according to three references

2.3 根據三種參考范圍判定的孕早期甲狀腺功能異常情況與早產的關聯性

孕婦中早產者301例(包括6例分娩孕周<28周)，單因素分析發現，與三種參考范圍判定均正常的孕婦相比，重度甲亢孕婦早產發生風險顯著增加。經多因素分析調整孕前BMI、產次、受孕方式、絨毛膜性4個潛在混雜因素后，重度甲亢孕婦早產發生風險顯著高于正常孕婦(ARR=1.41，95%CI：1.14～1.75)；中度和輕度甲亢孕婦與正常孕婦的早產發生風險差異均無統計學意義；輕度和重度甲減孕婦早產發生風險顯著或臨界顯著高于正常孕婦(ARR=1.53，95%CI：1.03～2.28；ARR=1.40，95%CI：0.88～2.22)，詳見表3。

表3 各亞類甲減、甲亢與早產的關聯性Table 3 Association between subtypes of hypothyroidism,hyperthyroidism and preterm delivery

2.4 孕早期甲減及甲狀腺自身抗體陽性與早產的關聯性

經多因素分析調整孕前BMI、產次、受孕方式、絨毛膜性4個潛在混雜因素后，雙胎特異參考范圍判定的單純甲減孕婦、單純甲狀腺自身抗體陽性孕婦、甲減合并甲狀腺自身抗體陽性孕婦早產發生風險分別是雙胎特異參考范圍判定正常且甲狀腺自身抗體陰性孕婦的1.46倍(95%CI：0.93～2.27)、1.32倍(95%CI：1.15～1.52)和1.78倍(95%CI：1.30～2.44)；甲減與甲狀腺自身抗體陽性對早產影響的交互作用不顯著(P=0.760)，詳見表4。

表4 甲減及甲狀腺自身抗體陽性與早產的關聯性Table 4 Association between hypothyroidism,positive thyroid autoantibody and preterm delivery

3 討論

本研究根據普通成人參考范圍的甲亢檢出率(32.6%)是依據雙胎特異參考范圍(1.1%)的29倍，且僅雙胎特異參考范圍檢出甲亢的孕婦早產風險有所增加，這表明如果在臨床實踐中應用普通成人參考范圍，將有超過30%孕婦可能會誤以為自己罹患甲亢進而產生心理負擔。就甲減而言，根據雙胎特異參考范圍的檢出率(3.5%)為根據普通成人參考范圍(1.2%)的 2.9倍，而根據非雙胎特異參考范圍漏診甲減的孕婦與根據非雙胎特異參考范圍檢出甲減的孕婦早產發生風險相當，這提示如果在臨床實踐中根據非雙胎特異參考范圍判斷雙胎妊娠孕婦甲減發生情況，將有約2%孕婦雖被判定為正常但其早產發生風險卻會增加。由此可見，根據雙胎特異參考范圍判斷雙胎妊娠孕婦孕早期甲亢與甲減發生情況極具必要性。

早產病因不清，發病機制復雜。早產史、高齡、牙周疾病、低BMI、多胎妊娠、輔助生殖、妊娠并發癥或合并癥等均是早產的危險因素[13,15]。單胎妊娠研究發現，甲亢和原發性甲減孕婦早產發生風險分別為正常孕婦的 1.8倍和1.3倍[10]。本研究根據雙胎特異參考范圍檢出甲亢孕婦早產發生風險(ARR=1.41)點估計值低于上述單胎研究，可能與雙胎妊娠早產發生率較高限制了相對危險度有關；即便受此影響，本研究根據雙胎特異參考范圍檢出甲減孕婦的早產發生風險(ARR=1.53)點估計值依然高于上述單胎研究。甲狀腺功能異常與早產關聯的可能機制為甲狀腺激素調節血管阻力進而影響胎盤功能[12]，以及甲狀腺激素和抗體在早產相關免疫反應和炎癥過程中發揮作用[16]。另有研究表明，甲狀腺功能異常可增加妊娠期糖尿病和高血壓等早產高危因素的發生風險[17-19]，故中、晚期妊娠合并癥和并發癥也可能為中間通路。在輔助生殖技術應用日益廣泛、雙胎妊娠發生率逐年增長的背景下[20]，建立與推廣雙胎妊娠特異甲狀腺功能指標參考范圍或可為早產預防提供新思路。

甲狀腺自身抗體對甲狀腺造成的損傷可致其無法產生足夠激素進而誘發甲減[1]，鑒于甲狀腺自身抗體與甲減緊密相關，研究進一步對其二者與早產的關聯性進行了綜合分析。同判定正常且甲狀腺自身抗體陰性者相比，單純甲減者早產發生風險增加了46%，甲減合并甲狀腺自身抗體陽性者可進一步增加至78%，提示采用雙胎妊娠特異參考范圍判定甲減后，結合抗體情況進行孕期指導將會提升雙胎妊娠特異參考范圍在預防早產中的實踐價值。

本研究主要優勢如下：就方法而言，研究依托前瞻性隊列開展，暴露和結局變量均經過仔細核查，數據質量較高；就內容而言，盡管《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》(第2版)推薦在各地區或各檢測機構建立方法特異、妊娠時段特異的血清甲狀腺功能指標參考范圍以診斷妊娠期甲狀腺功能異常[1]，也有學者嘗試建立了雙胎特異參考范圍，但既往并無研究量化評估非雙胎特異參考范圍應用于雙胎妊娠孕婦這一普遍臨床現象的潛在不利影響，本研究定量評價了根據普通成人、單胎和雙胎參考范圍評估雙胎妊娠孕婦孕早期甲狀腺功能的準確性，且定量分析了根據各判定結果評估早產發生風險的效果差異，研究結果具有較高臨床參考價值。然而，本研究也存在一定局限性：首先，不同檢測方法、試劑盒對甲狀腺功能指標檢測結果存在影響，且所用單雙胎妊娠參考范圍均基于單中心、較小規模人群建立，故甲亢和甲減檢出率外推需謹慎；其次，研究樣本量雖然較大，但部分亞組陽性結局例數仍偏少，把握度較低，陰性結果有待進一步確證；再次，納入孕婦輔助生殖率較高，而輔助生殖技術可影響內分泌和免疫系統平衡進而增加甲狀腺功能異常風險[2]，故所得甲亢和甲減檢出率可能偏高；此外，研究評價甲狀腺功能異常對妊娠結局影響時，僅選擇了早產這一典型不良妊娠結局，且未探究甲狀腺功能異常對不同亞型早產影響。

綜上，根據不同參考范圍判定的雙胎妊娠孕婦孕早期甲狀腺功能狀況差異顯著。根據普通成人或單胎特異參考范圍可能會漏診甲減、誤診甲亢。甲減漏診孕婦早產發生風險高于正常孕婦，甲亢誤診孕婦早產發生風險與正常孕婦相仿。建立與推廣雙胎妊娠特異參考范圍，同時結合甲狀腺自身抗體情況進行綜合評估，將有助于準確評估我國雙胎妊娠孕婦孕早期甲狀腺功能狀況及潛在早產發生風險，其臨床應用價值及公共衛生學意義值得嘗試與實踐。