北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長(zhǎng)濤研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制腸法尼醇X受體
——鞘磷脂磷酸二酯酶3軸減輕動(dòng)脈粥樣硬化的新機(jī)制

2021年5月3日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長(zhǎng)濤研究團(tuán)隊(duì)在TheJournalofClinicalInvestigation在線發(fā)表了題為“Suppressing the intestinal farnesoid X receptor-sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis”的研究論文，系統(tǒng)地報(bào)道了腸法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的重要作用，該研究詳細(xì)闡明了腸FXR通過調(diào)控肝膽固醇分解和腸神經(jīng)酰胺合成加重動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，為動(dòng)脈粥樣硬化的臨床治療提供了潛在的分子靶點(diǎn)，為新藥的研發(fā)提供了潛在的可能。

FXR是一種以膽汁酸為天然配體的核受體，其在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用一直是代謝領(lǐng)域懸而未決的關(guān)鍵科學(xué)問題。姜長(zhǎng)濤教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)臨床高膽固醇患者與健康對(duì)照相比，腸FXR信號(hào)通路顯著激活，在小鼠模型中特異性敲除腸FXR能夠減輕高膽固醇飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。機(jī)制研究顯示，腸FXR缺失一方面通過抑制腸FGF19分泌加速肝臟中膽固醇7α羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)介導(dǎo)的膽固醇分解代謝，另一方面通過抑制神經(jīng)酰胺旁路合成關(guān)鍵酶——鞘磷脂磷酸二酯酶3(sphingomyelin phosphodiesterase 3，SMPD3)的轉(zhuǎn)錄活性，顯著降低腸源神經(jīng)酰胺的生成。進(jìn)一步研究揭示腸FXR通過增強(qiáng)子結(jié)合的方式直接調(diào)控Smpd3基因轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而促進(jìn)腸源神經(jīng)酰胺的生成。該研究提示腸FXR-SMPD3軸有望成為治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病新的干預(yù)靶點(diǎn)，并提出腸FXR特異性內(nèi)源拮抗劑(甘氨熊脫氧膽酸)及SMPD3抑制劑(GW4869)可用于動(dòng)脈硬化疾病治療的新策略。