咖啡因與早中期早產(chǎn)兒發(fā)生代謝性骨病的相關(guān)性▲

王美茜 武彥秋 劉利蕊 趙宏偉 郭春艷 胥冬梅 籍鳳英 牛春艷 孫淑蘭 周連山

(1 承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科，河北省承德市 067000，電子郵箱：1664741949@qq.com；2 河北省圍場(chǎng)滿族蒙古族自治縣醫(yī)院兒科，承德市 068450；3 河北省承德市婦幼保健院兒科，承德市 067000；4 河北省隆化縣醫(yī)院兒科，承德市 068150；5 河北省灤平縣醫(yī)院兒科，承德市 068200)

隨著近20年來(lái)新生兒診療技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的早產(chǎn)兒甚至超未成熟兒得以存活，早產(chǎn)兒出生后的骨骼健康問(wèn)題也日益受到關(guān)注。80%以上的鈣磷蓄積發(fā)生在妊娠25周至足月期間，胎齡35周是成骨的高峰期，因此隨著出生體重和胎齡的降低，早產(chǎn)兒骨質(zhì)減少的發(fā)生率和嚴(yán)重程度會(huì)相應(yīng)增加[1]。咖啡因是治療早產(chǎn)兒呼吸暫停最常用的藥物之一。但是咖啡因會(huì)引起高鈣尿癥；此外，有研究顯示，咖啡因可引起早產(chǎn)大鼠出現(xiàn)負(fù)鈣平衡，特別是在長(zhǎng)期使用后，甲狀旁腺激素合成的增加可使血清鈣水平正常化，然而這也導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性的增加[2-3]。隨著胎齡的增加，肝臟酶對(duì)咖啡因代謝的作用才逐漸成熟，因此咖啡因的使用可能導(dǎo)致早產(chǎn)兒代謝性骨病(metabolic bone disease,MBD)的患病率增加[4]。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于早產(chǎn)兒并發(fā)MBD及其影響因素的研究較少，并且大多忽略咖啡因的作用[5]。故本文分析咖啡因與早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的相關(guān)性，以提高臨床醫(yī)生對(duì)早中期早產(chǎn)兒MBD的防治水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年10月至2019年7月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院出生并定期隨訪的226例早中期早產(chǎn)兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生胎齡≤34周；(2)出生24 h內(nèi)入院且健康存活；(3)檔案資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在先天性遺傳代謝性疾病、嚴(yán)重先天性胃腸道畸形及先天性心臟病者。其中男嬰102例、女?huà)?24例，出生胎齡25+5～34(31.9±2.16)周，出生體重501～2 960(1 396.04±698.30)g，住院天數(shù)4～119(33.67±20.72)d，應(yīng)用靜脈營(yíng)養(yǎng)天數(shù)0～68(14±11.95)d。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家長(zhǎng)均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 資料收集 (1)新生兒一般情況：性別、胎齡、出生體重。(2)母親產(chǎn)前情況：是否合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病。(3)出生情況：分娩方式，是否存在窒息、胎膜早破、宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation,IUGR)的情況。其中，窒息指出生后1 min或5 min Apgar評(píng)分≤7分，伴臍動(dòng)脈血pH<7.2；胎膜早破指臨產(chǎn)之前胎膜發(fā)生破裂，羊水間斷性流出；IUGR指出生體重在同胎齡兒平均出生體重第10百分位以下。(4)新生兒住院期間情況：靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、住院時(shí)間等。(5)使用咖啡因情況：住院期間是否使用咖啡因，以及使用劑量、累積劑量及持續(xù)時(shí)間等。

1.3 MBD診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)早產(chǎn)兒隨訪至出生后6個(gè)月，評(píng)估MBD的發(fā)生情況。MBD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：血清堿性磷酸酶>900 U/L、磷<1.8 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以M(P25,P75)表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Logistic多元線性回歸模型分析早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的影響因素的單因素分析 226例早中期早產(chǎn)兒中共101例發(fā)生 MBD，發(fā)生率為44.7%。MBD組和非MBD組之間胎齡、出生體重、合并IUGR情況、住院時(shí)間、抗生素應(yīng)用時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、咖啡因治療劑量、持續(xù)應(yīng)用咖啡因時(shí)間、咖啡因累積劑量(咖啡治療劑量×持續(xù)應(yīng)用咖啡因時(shí)間)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 影響早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的影響因素的單因素分析

2.2 早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD影響因素的Logistic回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic多元線性回歸分析(賦值：非MBD=0，MBD=1；未合并IUGR=0，合并IUGR=1；其余變量均為連續(xù)變量)。Logistic回歸分析顯示，小胎齡、低出生體重、咖啡因治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、咖啡因累積劑量大是早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 咖啡因與早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的相關(guān)性 通過(guò)控制其他危險(xiǎn)因素，Logistic模型提示咖啡因的累積劑量和持續(xù)應(yīng)用時(shí)間與早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD存在相關(guān)性。咖啡因累積劑量為0時(shí)，早中期新生兒MBD的發(fā)生率為22%，隨著咖啡因累積劑量的增加，早中期早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生率呈指數(shù)型增長(zhǎng)，使用咖啡因累積劑量為700 mg·d/kg時(shí)，早中期新生兒MBD的發(fā)生率為90%，隨后MBD的發(fā)生率增長(zhǎng)速度減緩，逐漸趨于100%，見(jiàn)圖1。應(yīng)用咖啡因天數(shù)為0時(shí)，早中期新生兒MBD的發(fā)生率為21%，隨著持續(xù)應(yīng)用咖啡因時(shí)間延長(zhǎng)，早中期早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生率呈指數(shù)型增長(zhǎng)，持續(xù)應(yīng)用咖啡因?yàn)?0 d時(shí)，MBD的發(fā)生率為91%，隨后其增長(zhǎng)速度減緩，逐漸趨于100%，見(jiàn)圖2。

圖1 咖啡因累積劑量對(duì)早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的影響

圖2 持續(xù)應(yīng)用咖啡因時(shí)間對(duì)早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的影響

3 討 論

MBD是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，導(dǎo)致早產(chǎn)兒骨代謝的異常因素很多，其受產(chǎn)前及產(chǎn)后眾多因素共同影響[6]。本研究結(jié)果顯示，早中期早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生率為44.7%(101/226)，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)告相似[7-8]，由于早產(chǎn)兒出生后的生長(zhǎng)速度快于足月兒，因此提前耗盡胎兒期大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的儲(chǔ)備[9]；另外其腎臟發(fā)育不成熟，尿排鈣磷增加，導(dǎo)致體內(nèi)鈣、磷代謝失衡[10]。因此，早產(chǎn)兒MBD發(fā)生率增高，這使他們?cè)谛律鷥篒CU停留期間發(fā)生自發(fā)性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。

胎齡≤34周的早產(chǎn)兒由于呼吸中樞發(fā)育不完善，合并呼吸暫停的發(fā)生率較高，而咖啡因是治療中樞性呼吸暫停相對(duì)成熟的藥物。本研究結(jié)果顯示，MBD組的咖啡因應(yīng)用劑量、持續(xù)應(yīng)用時(shí)間及累積劑量均大于或長(zhǎng)于非MBD組；控制其他混雜因素后，Logistic回歸分析仍顯示咖啡因應(yīng)用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、咖啡因累積劑量大均是早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隨著咖啡因累積劑量的增加及應(yīng)用治療持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，早中期早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生率呈指數(shù)型增長(zhǎng)，當(dāng)累積劑量達(dá)700 mg·d/kg，或持續(xù)應(yīng)用咖啡因時(shí)間達(dá)50 d時(shí)，MBD發(fā)生率均高達(dá)90%以上。在新生兒中咖啡因的半衰期為72～96 h，口服后達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間為30 min至2 h，而86%的咖啡因會(huì)從尿液中排出[11]。咖啡因的不良反應(yīng)在胎齡較低的嬰兒中更為明顯，胎齡越小，腎臟發(fā)育越不成熟，代謝咖啡因的肝酶活性越低；而早中期早產(chǎn)兒體內(nèi)的肝酶未成熟，無(wú)法分解咖啡因，咖啡因在體內(nèi)的半衰期明顯延長(zhǎng)[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，咖啡因能促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成和提高骨吸收活性[12]。咖啡因有利于破骨細(xì)胞的活化，減少成骨細(xì)胞的增殖，減少鈣的吸收，促進(jìn)腎臟對(duì)鈣的排泄，導(dǎo)致破骨發(fā)生和尿鈣水平的升高，引起骨密度降低[11]。因此，咖啡因的累積劑量及應(yīng)用時(shí)間的增加可導(dǎo)致早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD的風(fēng)險(xiǎn)的增加。

綜上所述，早中期早產(chǎn)兒容易發(fā)生MBD，應(yīng)用咖啡因的累積劑量及持續(xù)時(shí)間與早中期早產(chǎn)兒發(fā)生MBD顯著相關(guān)，隨著咖啡因的累積劑量增加及應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，MBD的發(fā)生率持續(xù)增加。因此，在臨床中對(duì)于早中期早產(chǎn)兒應(yīng)合理應(yīng)用咖啡因，并嚴(yán)格控制其劑量和時(shí)間，以減少M(fèi)BD的發(fā)生。