硼替佐米對多發性骨髓瘤患者骨代謝指標與免疫功能的影響

高冬梅

（沛縣人民醫院血液科，江蘇 徐州 221600）

多發性骨髓瘤是因骨髓內單一漿細胞株異常增生所致，以過度生成單克隆免疫球蛋白或游離輕鏈為顯著特征，患者可出現感染、貧血、骨質破壞等表現，可累及全身多個系統，嚴重威脅人類健康，因此需盡早發現并積極治療[1]。化療是臨床治療多發性骨髓瘤疾病的傳統治療方式，主要以細胞毒性藥物與糖皮質激素聯合進行治療，可使患者病情得到有效控制。硼替佐米是一種二肽硼酸鹽類物質，通過選擇性地與蛋白酶體活性位蘇氨酸結合，可逆性抑制哺乳動物細胞中蛋白酶體26S亞單位的糜蛋白酶或胰蛋白酶活性，促進腫瘤細胞凋亡，改善患者病情[2]。本研究旨在探討硼替佐米對多發性骨髓瘤患者骨代謝指標與免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年8月至2020年8月于沛縣人民醫院進行治療的40例骨髓瘤患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各20例。對照組患者女性6例，男性14例；年齡46～69歲，平均（57.50±3.87）歲；國際分期系統分期（ISS）[3]：Ⅰ期6例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例；免疫球蛋白分型：IgG型6例，IgA型6例，IgD型4例，輕鏈型4例。觀察組患者女性4例，男性16例；年齡47～69歲，平均（58.00±3.73）歲；ISS分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期5例，Ⅲ期8例；免疫球蛋白分型：IgG型6例，IgA型7例，IgD型3例，輕鏈型4例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可進行對比分析。納入標準：符合《中國多發性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》[4]中的相關診斷標準者；預計生存期＞6個月者；經骨髓象、MRI等檢查確診者；均為首次發病未治療者等。排除標準：骨轉移瘤、骨結核、反應性漿細胞增多癥等骨性病變；漿細胞白血病患者；合并其他惡性腫瘤、重要器官功能障礙、先天性免疫疾病者；依從性差者等。本研究經院內倫理委員會批準，且患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者給予常規性環磷酰胺、沙利度胺及地塞米松（CTD）方案化療，每個化療周期的第1～4 天給予注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020856,規格：0.1 g/支）0.3 g/m2，醋酸地塞米松注射液（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H51020723，規格：1 mL∶5 mg）40 mg，靜脈滴注，每個化療周期的第1～28天給予沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129，規格：25 mg/片）100 mg/d，口服，同時輔以水化、堿化、保肝等治療。觀察組患者在對照組基礎上聯合注射用硼替佐米（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20173306，規格：1.0 mg/支）治療，1.3 mg/m2，每個化療周期的第1、4、8、11天靜脈注射。28 d為1個化療周期，兩組患者均連續治療4個療程。

1.3 觀察指標 ①對比兩組患者治療前后骨代謝指標水平。分別于兩組患者清晨空腹狀態下抽取靜脈血4 mL，用3 500 r/min的轉速對其進行離心5 min處理，取上層血清，使用酶聯免疫吸附法檢測血清堿性磷酸酶（ALP），使用電化學發光免疫分析法檢測血清骨鈣素（BGP）、I型膠原C末端鈦（CTX-I）水平。②對比兩組患者治療前后免疫功能指標水平。血液采集方法同①，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。③對比兩組患者治療期間不良反應（血液學毒性、肝功能損害、感染等）發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件分析數據，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 骨代謝指標 治療后兩組患者血清ALP、BGP水平均較治療前升高，且觀察組升高幅度大于對照組；而兩組患者血清CTX-I水平較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者骨代謝指標水平比較(±s)

表1 兩組患者骨代謝指標水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALP：堿性磷酸酶；BGP：骨鈣素；CTX-I：I型膠原C末端肽。

組別 例數ALP(U/L) BGP(μg/L) CTX-I(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 20 87.07±7.33 102.45±8.94* 14.04±5.23 17.27±3.92* 0.72±0.23 0.53±0.17*觀察組 20 88.44±6.58 129.06±10.06* 14.89±4.07 21.78±4.87* 0.74±0.29 0.30±0.13*t值 0.622 8.842 0.574 3.226 0.242 4.806 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 免疫功能 治療后兩組患者外周血CD8+百分比均較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對照組；而兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均較治療前升高，且觀察組升高幅度大于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者免疫功能比較(±s)

表2 兩組患者免疫功能比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 20 55.46±4.38 59.98±5.06* 31.21±5.43 34.98±5.54* 39.22±4.75 35.79±4.06* 0.82±0.18 0.98±0.19*觀察組 20 56.17±5.09 64.49±6.23* 32.08±4.87 38.89±5.06* 38.86±4.08 32.09±3.89* 0.83±0.18 1.11±0.20*t值 0.473 2.513 0.533 2.331 0.257 2.943 0.176 2.107 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 不良反應 治療期間觀察組患者血小板減少、白細胞減少、肝功能損害、感染、乏力發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

多發性骨髓瘤是漿細胞發生惡性病變的腫瘤疾病，骨髓內的腫瘤性漿細胞增生會侵犯骨組織，可導致患者出現多發性溶骨病損，其最顯著的特征就是骨髓內大量漿細胞增生。由于骨髓移植供體有限、自身排斥反應嚴重等因素，絕大多數患者均以延緩病情進展為主要治療方式[5]。臨床上治療多發性骨髓瘤的常規治療方式為化療，該治療方式雖可延長患者的生存期，但易出現耐藥性，治療后復發率高、不良反應多[6]。

硼替佐米作為可逆性蛋白酶抑制劑，是一種新型靶向治療藥物，其主要通過抑制患者機體內癌細胞的蛋白酶體活性，從而破壞癌細胞的穩定機制，造成細胞失調而死亡，且對于腫瘤細胞的損傷效應更強[7]。本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，觀察組患者血清ALP、BGP水平均升高，血清CTX-I水平與不良反應總發生率均降低，提示硼替佐米可有效改善多發性骨髓瘤患者骨代謝指標水平，不增加不良反應，進而有利于促進患者病情恢復。多發性骨髓瘤是一種漿細胞異常增生的惡性腫瘤，細胞免疫在其腫瘤免疫中發揮著十分重要的作用，T細胞亞群對機體的免疫應答調控和維持免疫穩定具有重要作用，其中CD4+是輔助T細胞，在 免疫應答中是主要反應細胞；CD8+是細胞毒T細胞，對靶細胞產生介導細胞毒作用；CD3+是成熟T細胞的特征性標志，在惡性腫瘤患者血液或病變組織中減少，表示患者機體的免疫機能低下[8]。蛋白酶體屬于多酶復合物，廣泛存在于細胞質和細胞核中，是分解內源性蛋白質的主要物質。蛋白酶體的生理作用一旦超出正常范圍，可引起腫瘤疾病。硼替佐米主要通過水解特異性蛋白，抑制腫瘤細胞生長因子和相關基因的表達，從而可抑制腫瘤的生長，促進其凋亡[9]。本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，觀察組患者CD8+百分比降低，CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，提示硼替佐米可有效抑制腫瘤細胞的增殖，從而改善患者免疫功能，緩解患者病情。

綜上，硼替佐米可有效抑制多發性骨髓瘤患者機體內腫瘤細胞的增殖，改善患者骨代謝指標與免疫功能，同時減少不良反應的發生，進而提高臨床療效，促進患者病情緩解，值得臨床進一步研究和推廣。