阿爾茨海默病患者血清炎性細胞因子、Aβ 蛋白水平變化及脂必泰膠囊的作用

方 建，李曉暉，陳文武

河南大學第一附屬醫院 神經內科，河南 開封475001

阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)是發生于老年人中樞神經系統中最常見的疾病之一。AD的發現有100 多年歷史，其病理機制十分復雜。目前阿爾茨海默病被認為是一個由遺傳、環境和代謝等因素綜合而成的病理過程。近年來進行的研究[1]表明，AD 發病率與炎癥反應密切相關。其中，對小膠質細胞、趨化因子和補體的研究較多，取得了一些進展，但對細胞黏附分子-1(ICAM-1)和血管黏附分子-1(VCAM-1)與AD 之間關系的研究較少。此外，在使用他汀類藥物的人群中，與同齡人群相比，AD 患病的風險大大降低[2]，在某種程度上表明這些藥物是具有治療作用的，但是機制尚不明確。脂必泰膠囊是由山楂、澤瀉、白術、紅曲四味中藥組成，具有明顯的降脂作用。我們通過觀察阿爾茨海默病患者血清ICAM-1、VCAM-1 及β 淀粉樣蛋白-42(Aβ-42)水平變化及脂必泰膠囊對其的影響，探討阿爾茨海默病的發病機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2018 年6 月至2020 年6 月我院收治的96 例AD初發患者均符合以下標準：①AD 診斷標準符合《美國精神病院精神疾病診斷和統計手冊》(DSM-iv)第4 版的診斷標準；②頭顱MRI 或SPECT 診斷符合AD 診斷；③入組前沒有服用他汀類藥物；④入組前沒有服用膽堿酯酶抑制劑；⑤以漢語為母語，右手，驗證合作。

患者分為對照組和觀察組，每組48 例，采用隨機數字表法。這兩個群體在年齡、性別組成等方面的差異，不具有統計學意義(P＞0.05)。對照組48 例中，21例為男性，27 例為女性，平均年齡(69.06±7.14)歲，觀察組48 例中，男性20 例，女性28 例，平均年齡(70.35±8.13)歲。

排除標準：①血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆、假性癡呆及其他可能引起癡呆的疾病；②不能協助完成相關量表的檢查者；③患有癲癇，消化性潰瘍，明顯心、肝、腎、肺等器官有明顯疾病，或者代謝、內分泌異常等嚴重軀體性疾病的患者；④沒有按試驗方案規定用藥，出現過敏反應或嚴重不良反應者，療程未結束或試驗中途失訪退出者。

1.2 方法

所有患者均常規給予多奈呱齊片(日本衛材)，5 mg，1 次/d，口服給藥4 周后，調整為10 mg，1 次/d。觀察組除此之外，還加入脂必泰膠囊(成都地奧公司) 0.24 g，2 次/d，口服，療程12 周。所有患者治療前后空腹取靜脈血，離心取血清，在-80 ℃冷凍保存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清ICAM-1、VCAM-1和Aβ-42 水平。其中，ICAM-1 和VCAM-1 配套試劑盒由武漢美生物公司提供，Aβ-42配套試劑盒由北京TAD 有限公司提供。，所有程序都嚴格按照試劑盒的說明進行。采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評價兩組患者治療前后認知功能。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清ICAM-1、VCAM-1 和Aβ-42 水平比較

觀察組治療后血清ICAM-1、VCAM-1、Aβ-42 水平和對照組治療后Aβ-42 水平均顯著下降(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清ICAM-1、VCAM-1 及Aβ-42 水平比較（ ）

表1 兩組患者血清ICAM-1、VCAM-1 及Aβ-42 水平比較（ ）

a)與治療前比較，P＜0.05；b)與對照組比較，P＜0.05。

2.2 兩組患者MoCA 量表治療前后比較

觀察組治療后MoCA 評分較同期對照組及治療前均升高(P＜0.05)，差異有統計學意義；對照組MoCA 評分治療前與治療后差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

AD 的發病機制一直未得到證實，老年斑是最具特征的病理變化。老年斑周圍有大量活化的膠質細胞和大量炎癥因子[3]。炎癥參與發病的病理機制認為，淀粉樣蛋白沉積可能會激活神經膠質細胞引起腦內慢性炎癥反應[4]。AD 炎癥過程中，膠質細胞、星形膠質細胞、神經元等多種細胞參與到AD 炎癥過程中，膠質細胞被淀粉樣變性物質活化，大量產生炎癥性細胞因子和神經元毒性介質，膠質細胞是其最主要的炎癥細胞，誘發腦內炎癥反應，引起神經元損傷、凋亡[5-6]。在AD中，炎性因子的參與被認為有重要的作用，炎癥因子中研究最多的是IL-1。IL-1 主要沉積在皮質和海馬神經細胞外，形成老年斑，刺激淀粉樣前體蛋白(APP)的啟動因子可提高APP 的表達，同時可促進神經元DNA 的分解和細胞死亡[5]。另外，IL-6、TNF-α、趨化因子及補體等參與炎癥反應[7]。ICAM-1 和VCAM-1 是兩個重要的炎癥因子，在炎癥反應中起著重要的作用，通過改變AD 患者血腦屏障的通透性和趨化性，越過血管內皮進入腦實質，起到對炎癥的放大作用。但是，關于ICAM-1 和VCAM-1 在其炎癥反應中發揮的具體作用的研究相對較少。本研究通過觀察AD 患者血清ICAM-1、VCAM-1 水平，進一步明確其是否參與到AD的發病當中。

血脂在淀粉樣蛋白的形成和代謝過程中也起著重要作用，高膽固醇水平增強了體內一系列的分解催化作用，它能提高APP 的γ 分泌酶活性導致APP進入Aβ 生成途徑降解，即經過β、γ 分泌酶切割，產生過量的Aβ 聚集神經毒性原纖維形成神經炎斑，促進AD 進展[8]。另外，高膽固醇還可以干擾APP的代謝，促進Aβ 沉積和神經炎斑形成[9]。

根據以上機制，在對伴有高膽固醇血癥的AD 患者采用降脂治療(他汀類藥物)的同時，通過減輕氧化應激抑制炎癥反應，減少蛋白沉積和蛋白過剩磷酸化等多個環節[10]，改善AD 模型動物的學習和記憶能力。另一方面，可以抑制患者腦內蛋白的異常增加，兩者對其認知功能有保護作用。另外，脂代謝異常和局部的炎癥反應有關，在動脈硬化的發展過程中，出現多種炎性因子和炎性介質的增加，ICAM-1、VCAM-1 均表達于血管內皮細胞上，增強白細胞和內皮細胞的黏附及白細胞向內皮下游走，在動脈硬化的形成中起重要作用。瑞舒伐他汀鈣片為合成的氨基嘧啶誘導體，對肝臟羥甲基戊二酰輔酶CoA(HMG-CoA)還原酶的競爭性抑制作用和降血脂作用強于其他降脂藥物。脂必泰膠囊為一降脂復方，含有多種天然成分，具有顯著的降脂作用。但是脂必泰膠囊是否能抑制AD 患者血清炎癥細胞因子的表達，未見相關文獻報道。因此，本研究擬通過實驗觀察脂必泰對AD 患者血清炎癥細胞因子ICAM-1、VCAM-1 水平的影響及其對AD 認知功能的改善作用。

本實驗結果表明，脂必泰膠囊能改善AD 患者的MoCA 量表評分，在一定程度上改善AD 患者的認知障礙，能明顯降低AD 患者的血清ICAM-1、VCAM-1 及Aβ-42 水平。本研究結果證實，脂必泰膠囊對AD 的認知障礙有改善作用，對炎癥反應有抑制作用。但是對于他汀類藥物治療AD 仍有很大的爭議[11]。可能限于研究的方法、條件、技術及所用藥物的不同等原因，存在臨床樣本量少，機制研究不深，病例研究時間短及沒有前瞻性研究等問題，需要進一步深入研究。