原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥術(shù)后甲狀旁腺激素升高9例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

謝玲玎，王 娜，張金蘋，王 昕，陳曉平，張 波，卜 石

(中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100029)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 (primary hyperparathyroidism，PHPT) 系甲狀旁腺腺瘤、增生或腺癌致甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH) 分泌過多導(dǎo)致的一組臨床癥候群，包括高鈣血癥癥候群、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥和以皮質(zhì)骨為主的骨吸收增加等。在西方國家，早在20世紀(jì)70年代以后，PHPT的表現(xiàn)由有癥狀轉(zhuǎn)為無癥狀[1]，而在中國患者大多仍因出現(xiàn)相關(guān)癥狀而就診，具有典型的臨床表現(xiàn)[2-3]。外科治療是治療癥狀性PHPT根治手段，在對PHPT患者甲狀旁腺外科術(shù)后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，有些患者可能出現(xiàn)PTH的再次升高,但并不伴有血鈣的升高(normocalcemic parathormone elevation，NPE)，確切的病因仍不清楚。我國目前對PHPT術(shù)后的隨訪十分欠缺，對于術(shù)后NPE的報道鮮見。現(xiàn)以中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科近2年來收治的9例PHPT術(shù)后出現(xiàn)NPE的患者為例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，回顧性分析病例特點和可能的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2017年8月至2019年11月于中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科明確診斷為PHPT、且經(jīng)外科治療后6個月內(nèi)出現(xiàn)NPE的患者9例。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PHPT的診斷根據(jù)病史、骨骼病變、泌尿系統(tǒng)結(jié)石和高血鈣的臨床表現(xiàn)；生化檢查顯示高鈣血癥和高PTH血癥并存，低磷血癥，尿鈣排出增多；通過超聲、放射性核素掃描定位檢查明確甲狀旁腺病灶。(2)外科治療后6個月內(nèi)出現(xiàn)NPE。NPE的定義為全片段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)>88 ng/L(參考值范圍12～88 ng/L),而血鈣不高(<2.75 mmol/L)。患者排除標(biāo)準(zhǔn)：排除慢性腎臟病引起繼發(fā)性或三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。

1.2 方法

回顧性分析9例患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、甲狀旁腺高頻超聲、甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈核素顯像+斷層掃描。測定患者術(shù)后第1天及術(shù)后第1、3、6月血清鈣、iPTH及25羥維生素D3(25-hydroxyvitamin D3,25OHD3)水平，收集患者術(shù)后的治療方案。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位間距表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

9例患者中6例為絕經(jīng)后女性，3例為男性，年齡為[55(54，59)]歲。出現(xiàn)首發(fā)癥狀距明確診斷時間為2～10年。6例均有明顯多發(fā)骨痛，7例具有乏力、惡心癥狀，5例有反復(fù)雙腎結(jié)石病史，僅1例為無癥狀因體檢發(fā)現(xiàn)血鈣升高就診。9例患者均無骨折史，患者家族中均無類似病史(表1)。

2.2 實驗室檢查

9例患者入院后檢查均存在血鈣升高[(3.33±0.48) mmol/L，參考值范圍2.00～2.75 mmol/L，圖1A]，血磷降低[0.76 (0.74,0.78) mmol/L，參考值范圍 0.81～1.78 mmol/L]，24 h尿鈣升高[8.1(7.8,12.0) mmol/24 h，參考值范圍 2.7～7.5 mmol/L]，病例1、3、5、6、7、8、9 堿性磷酸酶升高[207(176,295) U/L，參考值范圍40～150 U/L]，iPTH明顯升高[(546.1±257.7) ng/L，圖1B]，25OHD3缺乏[(21.0±5.7) nmol/L，<25 nmol/L定義為缺乏，圖1C]，骨源性堿性磷酸酶[7例41.3(38.6,68.4) μg/L，2例>90 μg/L，參考值范圍8.5～17.9 μg/L]及N端中段骨鈣素(>71.4 μg/L，參考值范圍11.7～55.2 μg/L)明顯升高。病例3估算腎小球濾過率44.4 mL/(min·1.73m2) [參考值范圍80～120 mL/(min·1.73m2) ]，病例9估算腎小球濾過率56.4 mL/(min·1.73m2)，其余患者腎功能正常(表1)。

2.3 影像學(xué)檢查

7/9的患者(病例1、2、3、4、6、7、9)骨密度檢查示骨質(zhì)疏松，病例5、8為骨量減少。5/9的患者(病例1、4、5、8、9)腎臟超聲見腎結(jié)石。病例1、3、4、6、7、8、9經(jīng)甲狀旁腺超聲及甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈核素顯像+斷層掃描顯示為單發(fā)病灶，病例2為2個病灶，病例5為3個病灶(表1)。9例患者垂體磁共振及腹部CT均無異常。

表1 9例PHPT患者術(shù)前臨床特點及實驗室檢查Table 1 Clinical characteristics and laboratory examinations of nine patients with PHPT before operation

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸

9例患者PHPT診斷明確，且均有外科治療指征。病例1、9接受外科甲狀旁腺切除術(shù)治療，病理均為甲狀旁腺非典型腺瘤，大小分別為3 cm×2.5 cm×2 cm，2.5 cm×2 cm×2 cm，其余患者接受甲狀旁腺微波熱消融治療。病例1、2、4、5、6、7、8、9術(shù)后第一天iPTH均降至正常低限以下或正常低限[(10.8±5.0) ng/L]，病例3術(shù)后第1天iPTH為188.2 ng/L，9例患者術(shù)后血鈣均降至正常范圍。術(shù)后患者均予碳酸鈣和/或維生素D補(bǔ)充(表2)。9例患者術(shù)后1個月均出現(xiàn)iPTH不同程度的升高[(255.0±101.4) ng/L，圖1B]，但血鈣水平正常，甲狀旁腺超聲未見復(fù)發(fā)病灶，病例3術(shù)后復(fù)查甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈核素顯像+斷層掃描亦未發(fā)現(xiàn)殘余病灶。病例1～8出現(xiàn)NPE后將治療方案均調(diào)整為碳酸鈣1 500 mg/d、骨化三醇0.5 μg/d及維生素D32 000 IU/d，病例9出現(xiàn)NPE后將碳酸鈣加量為3 000 mg/d(表2)，隨著血25OHD3水平的上升(圖1C)，患者血iPTH均逐漸下降，至術(shù)后6個月病例1、2、4、5、6、7、8 iPTH水平降至正常，病例3、9 iPTH接近正常水平，分別為97.5 ng/L和139.2 ng/L(圖1B)，隨訪中監(jiān)測血鈣均在正常范圍(圖1A)，24 h尿鈣均在正常范圍[(3.8±1.3) mmol/24 h]。

A,changes of serum calcium level before and after operation;B,changes of serum iPTH level before and after operation;C,changes of serum 25-OHD3 level before and after operation.iPTH,intact parathyroid hormone;25-OHD3,25-hydroxyvitamin D3.圖1 治療前后iPTH、血鈣及25OHD3變化Figure 1 Changes of serum intact parathyroid hormone,calcium and 25-hydroxyvitamin D3 level before and after operation

表2 9例患者術(shù)后治療方案Table 2 Post-operative treatment of the nine patients

3 討論

PHPT是由于甲狀旁腺發(fā)生病理性改變，自身功能亢進(jìn)，分泌過多PTH，繼而引起鈣、磷代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼、泌尿、消化等多系統(tǒng)病變的一種內(nèi)分泌疾病。該病女性多見，男、女比約為 1∶3，大多數(shù)患者為絕經(jīng)后女性。近年來，國內(nèi)關(guān)于PHPT的報道逐漸增多，這與患者教育及疾病意識的提高以及血清鈣篩查的普及有關(guān)。在美國20世紀(jì)70年代后，確診PHPT中無癥狀患者所占比例約達(dá)到80%以上，但PHPT在中國患者中仍表現(xiàn)出經(jīng)典特征[2- 3]。本組9例患者6例為絕經(jīng)后女性，3例為老年男性，除病例2為體檢發(fā)現(xiàn)血鈣升高就診，其余患者均具有典型的臨床表現(xiàn)。9例患者實驗室檢查均符合血鈣升高、血磷降低、尿鈣升高、iPTH明顯升高、骨密度檢查示骨質(zhì)疏松或骨量減少，且定位診斷甲狀旁腺均有明確病灶，無嚴(yán)重慢性腎臟病病史，均無PHPT家族史和其它內(nèi)分泌腺體異常，考慮散發(fā)性PHPT診斷明確。根據(jù)我國《原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥診療指南》，9例患者均有明確外科治療指征[4]。除了傳統(tǒng)的外科手術(shù)外，近年來另一種治療形式——超聲引導(dǎo)下微波熱消融術(shù)作為一種微創(chuàng)治療的手段，雖然在治療PHPT療效的確切證據(jù)尚不充分，但已有研究(包括中日友好醫(yī)院介入超聲科的研究)證實其為安全、可行、有效地治療PHPT的方法，但也存在無法獲得病理診斷的缺點[5- 6]。本研究9例患者中患者1、9因術(shù)前超聲提示甲狀旁腺病灶不排除惡性可能，而采用傳統(tǒng)外科手術(shù)治療，其余患者采用微波熱消融治療。

關(guān)于術(shù)后NPE的病因仍存在爭議，目前認(rèn)為可能是多因素共同參與的結(jié)果，其中主要的因素包括：(1)PTH的生理變化。對NPE發(fā)生機(jī)制的一種解釋是PTH升高是對血清鈣水平動態(tài)變化的適應(yīng)性調(diào)節(jié)，手術(shù)后離子鈣的減少激活甲狀旁腺細(xì)胞的鈣受體，誘導(dǎo)其分泌更多的PTH，這種已知的離子鈣濃度與PTH分泌之間的關(guān)系被描述為一個反s型曲線。Westerdahl等[14]的研究顯示，對甲狀旁腺術(shù)后出現(xiàn)NPE的患者，在術(shù)后8周給予口服鈣負(fù)荷試驗可使PTH下降，且與術(shù)后PTH正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，從而表明NPE患者甲狀旁腺對鈣的敏感性并未降低，這時PTH升高并非PHPT復(fù)發(fā)。另有學(xué)者通過PTH輸注試驗提出術(shù)后出現(xiàn)NPE是由于PTH受體功能障礙或表達(dá)下調(diào)，患者對PTH的外周敏感性降低引起[16]。綜合這些研究表明，NPE可能與鈣在特定時間的吸收降低有關(guān)，是一種可逆和短暫的現(xiàn)象。Goldfarb等[8]通過對NPE患者10年隨訪亦顯示術(shù)后PTH和血鈣水平的變化符合這一動態(tài)生理變化模型。(2)骨饑餓現(xiàn)象。PHPT可引起骨量的丟失，因此術(shù)后可導(dǎo)致骨饑餓的出現(xiàn)。Mittendorf等[17]通過多因素分析表明，術(shù)前肌肉、骨骼癥狀與NPE風(fēng)險相關(guān)。有研究顯示術(shù)后NPE患者較PTH正常者術(shù)前堿性磷酸酶水平更高，且術(shù)后1年內(nèi)骨密度增加更明顯[14]。Rianon 等[18]報道術(shù)前骨鈣素水平與術(shù)后6個月和12個月NPE呈顯著正相關(guān)，這些結(jié)果均證實NPE可能是骨饑餓、骨再礦化的繼發(fā)反應(yīng)。骨中鈣沉積增加可引起血鈣濃度降低，機(jī)體為維持正常細(xì)胞外鈣水平而出現(xiàn)繼發(fā)性PTH水平升高，這一骨再礦化骨密度增加的過程可至少持續(xù)到術(shù)后4年[19]。(3)維生素D不足。有研究表明，術(shù)前較低水平的25OHD3是術(shù)后發(fā)生NPE的獨(dú)立危險因素[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)NPE患者較PTH正常患者術(shù)后6個月的維生素D水平更低[9]。Beyer等[10]報告，患者在甲狀旁腺切除術(shù)后定期接受口服鈣和維生素D的補(bǔ)充，可減少術(shù)后NPE的發(fā)生由37%減少到12%，這些發(fā)現(xiàn)均支持患者術(shù)后出現(xiàn)NPE是由于維生素D水平低而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的假說。

NPE的長期影響尚不十分清楚，NPE是否意味著PHPT復(fù)發(fā)是關(guān)注的重點。大多數(shù)研究表明，NPE患者與術(shù)后PTH正常者發(fā)生復(fù)發(fā)的比例相似，證明甲狀旁腺術(shù)后發(fā)生NPE不會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[8-9,11,15]。Goldfarb等[8]通過對PHPT術(shù)后患者10年隨訪研究認(rèn)為，術(shù)后NPE可能是一個動態(tài)的、可逆的、暫時的臨床過程，不能預(yù)測復(fù)發(fā)。然而有其他學(xué)者研究表明術(shù)后NPE患者如果同時出現(xiàn)血鈣水平≥97 mg/L[20]或血鈣水平≥96 mg/L[21]，復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加。影像學(xué)檢查(甲狀旁腺超聲及甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈核素顯像+斷層掃描)可能有助于明確是否存在復(fù)發(fā)病灶，本研究中患者均在術(shù)后1個月左右出現(xiàn)PTH升高且隨訪6個月期間一直不伴有血鈣水平的升高，復(fù)查影像學(xué)檢查未見復(fù)發(fā)病灶，至術(shù)后6個月病例1、2、4、5、6、7、8 iPTH水平降至正常，病例3、9 iPTH接近正常水平，可排除PHPT復(fù)發(fā)引起術(shù)后PTH升高的可能。

大多數(shù)研究表明，術(shù)后鈣劑的補(bǔ)充對NPE患者明顯有益。Carty等[22]前瞻性隨訪380例甲狀旁腺切除術(shù)后患者的臨床進(jìn)展，術(shù)后長期服用鈣劑的患者中有15.1%的患者術(shù)后5個月以后出現(xiàn)NPE,而未服用者出現(xiàn)NPE的比例為36.3%(P=0.000 5)。另一項大規(guī)模前瞻性研究也顯示PHPT術(shù)后給予患者充足的鈣劑，NPE的發(fā)生率低于7%，較其他文獻(xiàn)報道明顯降低[23]。早期的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在維生素D缺乏的情況下，常規(guī)補(bǔ)充維生素D可降低術(shù)后NPE的發(fā)生率[10]。近期隨機(jī)雙盲研究顯示術(shù)后給予維生素D3及鈣劑組，較單純補(bǔ)鈣組PTH明顯降低[24]，補(bǔ)充維生素D3對PTH術(shù)后持續(xù)升高患者有益，且能改善患者骨密度(橈骨遠(yuǎn)端1/3的骨密度)[25]。Rolighed等[26]對維生素D不足的患者給予術(shù)前及術(shù)后各6個月的高劑量維生素D3(2 800 U/d)補(bǔ)充，可降低術(shù)后PTH水平、減少骨吸收、提高術(shù)前骨密度。然而并非所有的研究均支持對這些患者進(jìn)行維生素D的治療，Grubbs等[27]研究顯示，維生素D缺乏癥患者在甲狀旁腺切除術(shù)前平均28 d服用維生素D2(平均為40 000 U)與術(shù)后NPE無關(guān)。NPE在3個研究組(正常維生素D組、治療維生素D缺乏組和未治療維生素D缺乏組)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但此為回顧性研究，且術(shù)前補(bǔ)充維生素D的劑量和持續(xù)時間(范圍很廣)由外科醫(yī)生自行決定，給藥時間短，術(shù)后均未持續(xù)補(bǔ)充維生素D，因而存在一定局限性。本研究中患者術(shù)前均為維生素D缺乏或接近缺乏狀態(tài)，出現(xiàn)NPE后增加了維生素D3的補(bǔ)充劑量并同時補(bǔ)充鈣劑，隨著血清25OHD3達(dá)到充足水平，iPTH逐漸恢復(fù)正常，顯示糾正維生素D缺乏狀態(tài)對NPE確實有益。

對于PHPT術(shù)后的評估和隨訪方案目前尚未達(dá)成共識，盡管大多數(shù)甲狀旁腺切除術(shù)后甲狀旁腺激素升高的患者會隨著時間和/或鈣和維生素D的補(bǔ)充而恢復(fù)正常，但這仍不能排除是少數(shù)患者自主甲狀旁腺分泌的早期指標(biāo)。如果隨著時間的推移，患者的血清PTH持續(xù)升高，應(yīng)該監(jiān)測其PHPT是否復(fù)發(fā)和其他可能的并發(fā)癥。近期關(guān)于NPE的綜述建議PHPT的術(shù)后隨訪方案為：術(shù)后1周監(jiān)測血鈣、白蛋白、PTH、血磷、肌酐水平及腎小球濾過率；術(shù)后1個月、6個月和術(shù)后1年復(fù)查上述指標(biāo)并監(jiān)測血清25OHD3水平，此后每年復(fù)查。對于術(shù)后出現(xiàn)NPE的患者，隨訪頻率為每3個月一次，并增加堿性磷酸酶、血鎂及24 h尿鈣及尿肌酐的測定[28]。

本研究中9例NPE術(shù)后PTH升高的轉(zhuǎn)歸多數(shù)恢復(fù)正常，或者接近正常，考慮NPE的出現(xiàn)并不意味著PHPT的復(fù)發(fā)或者存在殘余病灶，提示NPE發(fā)生可能與術(shù)前較低水平的25OHD3、術(shù)前甲狀旁腺素水平較高、腎功能受損相關(guān)，術(shù)后充足的鈣劑及維生素D的補(bǔ)充可能使患者獲益。應(yīng)加強(qiáng)內(nèi)分泌科與外科、核醫(yī)學(xué)科、超聲診斷科的多學(xué)科協(xié)作，加強(qiáng)對此類患者的隨訪，確保手術(shù)治愈，并對術(shù)后相關(guān)的鈣磷代謝紊亂進(jìn)行積極干預(yù)。本研究的病例數(shù)較少，且為回顧性研究，期待出現(xiàn)更多大樣本長期隨訪的前瞻性研究來進(jìn)一步揭示這一現(xiàn)象的本質(zhì)，指導(dǎo)此類患者的長期治療。